ORIGINALES Y REVISIONES

 

Neurociencia en Psiquiatria; hacia una medicina integral y personalizada en el DSM-V: una propuesta

 

Neuroscience in Psychiatry towards an integrative and personalized medicine in the DSM-V: a proposal

 

 

Carlos Augusto Novo Olivas¹; Erick Emmanuel Pérez Solís²

Asociación de Neurociencia Integral Aplicada^I
NovoBrain^I
NeuroScopic ^{I; II}

 

 

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RESUMEN

En el último siglo la concepción de salud, y con ello de la ciencia médica, ha sufrido un cambio profundo, ontogénico, metanoico. Sin embargo, esta revolución no ha alcanzado de la misma manera a lo que hoy en día llamamos salud mental. En las siguientes páginas se tratará de mostrar, tomando como modelo al Trastorno Depresivo Mayor (TDM), la posibilidad y necesidad que tiene la psicopatología (comportamiento y capacidades “mentales”: intelectivas, racionales, cognitivas, ejecutivas, lingüísticas, emocionales, lógico-conceptuales, etc.), de regresar a sus orígenes médicos, que le permitirán responder al “cómo” del funcionamiento cerebral y a su relación con el resto del organismo y con el medio ambiente, con el fin de obtener patrones que nos ayuden a definir enfermedad desde una perspectiva etiofisiopatogénica. Ha llegado el momento de cuestionar si hemos inventado una ciencia (psiquiatría) que poco tiene que ver con la realidad, por lo que se propone la creación de bases de datos donde se integren variables biológicas (genéticas, cerebrales, endocrinológicas, inmunológicas, etc.), sociales, personales, clínicas, etc., de forma multicéntrica e internacional, para finalmente obtener relaciones que nos permitan una reclasificación de la patología cerebral útil para proporcionar tratamientos integrales y personalizados.

Palabras clave: DSM-V; Neurociencia; Psiquiatría; Neurobiología; Cerebro; Medicina personalizada.

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ABSTRACT

In the last Century the concept of health and, with it, medical science, has suffered a profound, conceptual and ontological change. However, this revolution has not reached, in the same way the field of mental health. In the next pages it will be shown, taking Major Depressive Disorder as a model, how it is possible and necessary, for the field of psychopathology (behavior and “mental” functions: rational, executive, cognitive, emotional, etc.) the return to its medical origins, which will allow it to respond how the brain functions and its interactions with the rest of the organism and the environment, with the goal of obtaining patterns that will help us to define disease from an etiopathogenic point of view, so it would be possible to provide therapeutic options to the organ in question. The time has come to ask if we have invented a science (psychiatry) that has little to do with reality, and to answer that, the creation of multicentric data bases is proposed, in which biological (not just brain based), social, personal, clinical, etc. variables are integrated, to finally obtain correlations that allow us a reclassification of brain pathology that would be useful to offer integral and personalized treatments.

Keywords: DSM-V; Neuroscience; Psychiatry; Neurobiology; Brain; Personalized medicine.

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Introducción

“El hombre tiene que saber que del cerebro, y del cerebro solamente, emergen nuestros placeres, alegrías, risas y diversiones, así como nuestros pesares, dolores, quejas y lágrimas. A través de él…nosotros…pensamos, vemos, escuchamos y distinguimos lo horrible de lo bello, lo bueno de lo malo, lo agradable de lo desagradable”.

Hipócrates, 400 a.C. (Traducción del autor)

“La última meta es un sistema de clasificación diagnóstica para los desórdenes mentales que esté basado no solamente en síntomas clínicos, sino también en la etiología y patofisiología de los desordenes”.

Steven E. Hyman, 2007 (Traducción del autor)

Desde escritos como el Talmud y el Antiguo Testamento ya se le atribuían a diferentes órganos como el corazón, intestinos, riñones, etc. la génesis de sentimientos, emociones, deseos, impulsos, pasiones y pensamientos entre otras actividades “mentales” (1). En el siglo XVII con los trabajos de Willis, y un par de siglos después con las observaciones de Darwin, Broca y James, entre otros, la esencia teórica de la neurociencia moderna comenzó a vislumbrarse; pero no fue hasta a comienzos del siglo XX, con Ramón y Cajal y Sherrington (2), que los procesos mentales comenzaron a encontrar una explicación biológica adecuada y real (3). Y mientras el resto de la ciencia médica se aleja de una práctica fenomenológica, la psiquiatría no ha logrado desprenderse de este cordón umbilical insuficiente y atrófico, que sin embargo, puede llegar a ser una herramienta de cierta utilidad para el clínico, como complemento, pero sobretodo es un área para la filosofía de la mente o neurofilosofía (4,5).

A pesar de las evidentes dificultades ontológicas, grandes pasos se han dado en los últimos 120 años (6). Ha llegado el momento de cuestionar si se ha inventado una ciencia que poco tiene que ver con la realidad o si se ha construido un campo de conocimiento basado en información real, física, lógica, comprobable y repetible (aunque siempre circunstancial). Se hace eco a las palabras de Hyman con las que concluye su artículo en el 2007, y que parece, de alguna manera, refutar argumentos como el de Charney (7), que asegura que la psiquiatría no ha encontrado marcadores neuro biológicos útiles:

“… no es muy temprano para utilizar la neurobiología como herramienta central para repensar el acercamiento actual a los desordenes mentales, y para comenzar con algunos cuidadosos experimentos que podrían liberar a la ciencia de las indeseables consecuencias del hecho de materializar los diagnósticos actuales que probablemente no reflejan la naturaleza” (realidad). Traducción e itálicas del autor.

La metamorfosis y la reconstrucción de una psiquiatría basada en procesos etiopatológicos comenzó, con una perspectiva multidisciplinaria, a mediados de los 50’s en el Instituto de Walter Reed de la Armada Americana, en donde dos grupos de científicos, liderados por McKenzie Rioch integraron investigación del comportamiento humano con investigaciones cerebrales; una década después el programa de Investigación de Neurociencia en el MIT dio inicio y la fundación del primer departamento de neurobiología en Harvard cierra la primera etapa de la nueva ciencia cerebral (8); desde entonces este proceso ha sido lento y nebuloso. Sin embrago, todo indica que el tiempo ha llegado para integrar marcadores biológicos en psiquiatría, y se pretende que sean tomados en cuenta en el futuro Manual Diagnóstico Estadístico (DSM, por sus siglas en inglés), entre otros cambios esenciales que sufrirá (7,9-11, www.dsm5.org).

La necesidad de acercarnos a definiciones, conceptos, clasificaciones y categorías - no sólo dimensionales, sino fisiopatológicas, correlacionando síntomas (datos subjetivos) con signos (datos objetivos), con una metodología personalizada - parece ser un imperativo categórico, que tendrá impacto en todas las esferas y niveles de las ciencias relacionadas al funcionamiento cerebral. Este podría ser el principio del fin de la psiquiatría sintomatológica categórica, y el nacimiento de la medicina personalizada en salud cerebral, utilizando herramientas como la fármacogenética (12), neurogenética (13, 14), neuroimagen (15,16), neurofisiología (17,18), neuroinmunoendocrinología (13,19), neuroinformática (20), nanotecnología (21,22), neuroquímica molecular (23), modelos matemáticos neuronales (24,25), modelos teóricos de física quántica (26), etc.; así como la implementación integral de éstas y otras herramientas (2,3,16,27), para de manera eficaz y real, lograr clasificar, diagnosticar, definir, prevenir, evitar, tratar y pronosticar procesos neuropatológicos (7,10). Así pues la neurociencia clínica promete revolucionar la psiquiatría moderna, encontrando procesos etifisiopatológicos, desde una perspectiva multidisciplinaría e integral (8,27-30), proponiendo marcadores biológicos en diferentes sistemas con su adecuada correlación clínica, logrando así diagnósticos fenotípicos. Sin embargo, quedan varias décadas de andanzas e innumerables “molinos-gigantes” que derrotar; en las que no se debe perder de mira conceptos y reglas éticas, pues son esenciales para obtener resultados de real y segura utilidad para el ser humano, siempre respetando su naturaleza individual e irrepetible (31).

 

Objetivos

El objetivo es plantear nuevos panoramas y oportunidades en neurociencia clínica, con un enfoque integral, donde las áreas biológicas como la genética, endocrinológica, inmunológica, metabólica, molecular, neurofisiológica, etc. no estén en conflicto con factores y variables clínicos conductuales y cognitivosemocionales, socio - culturales y ambientales.

La realidad es que todos los factores tienen un impacto en la persona y en el sistema orgánico corporal, y el cerebro es el órgano esencial (32) donde se llevan a cabo los procesos que hacen posible el “ser” y “quehacer” humano.

Ahora bien, el fin primordial de este breve resumen es exponer un amplio universo de información que, a pesar de las innumerables dificultades, muestra que se deben buscar marcadores cerebrales y biológicos, porque existen, y existen simplemente porque el órgano enfermo es el encéfalo, aunque no siempre directamente o de manera etio y ontogénica. Esta idea absoluta y categórica, no es, ni debería ser nunca, excluyente; sino simplemente ordenadora y catalizadora para dicho fin: encontrar anormalidades de función, estructura cerebral y sistémica en todos los niveles, que permitan hablar de etiofisiopatogenia en psiquiatría. La patología cerebral debe aproximarse de manera similar a la patología gástrica, en donde, las causas principales son exógenas (ej. alcohol, medicamentos), sin embargo no se considera, ni se describe como una enfermedad dietética o nutricional, sino de la mucosa del estomago.

Así pues, además de plantear ideas bases y datos científicos que comuniquen una visión integral de la psiquiatría, especialmente un enfoque donde siempre se considere al cerebro con sus múltiples relaciones como el órgano a tratar, se propone una metodología que haga esto posible en los siguientes años. Se afirma con seguridad que éste es el futuro de, lo que ya comienza a ser, la nueva ciencia cerebral y se auguran innumerables aplicaciones en todos los campos y niveles de la patología cerebral (7,10,11). Con el fin de mostrar y clarificar el objetivo del presente trabajo, se tomará como modelo al TDM.

 

Desarrollo

Se ha olvidado que las teorías psicológicas, basadas en métodos filosóficos, han sido originalmente creadas como modelos temporales en espera de herramientas y métodos que pudieran darles claridad y bases biológicas. Sin embargo, con el paso del tiempo fueron adoptadas como teorías definitivas. Así, conceptos filosóficos se modificaron aplicándose a conceptos “psicológicos” que se intentaron correlacionar con funciones biológicas; dando como resultado una ciencia corrupta, una amalgama disfuncional y extremadamente confusa. Con esto no se pretende que las distintas disciplinas no se complementen, si no todo lo contrario, pero jamás perdiendo sus límites. Este es uno de los peligros que corre la nueva ciencia neuronal, pues su nombre nos describe claramente cual es el objeto de estudio; sin embargo, se siguen presentando estructuras lingüísticas y conceptuales contradictorias y muchas veces ridículas, como “psicobiología”, en donde se unen dos conceptos excluyentes: espíritu y cuerpo (excluyentes en sentido conceptual y lógico). No existe manera alguna de medir biológicamente y cuantitativamente lo que por definición no es físico y por lo tanto no cuantificable con métodos físicos.

Es difícil no compartir lo que el mismo William James dijo sobre su obra The Principles of Psychology (Principios de Psicología):

“Nadie puede estar más molesto que yo al ver el libro. ¡Ningún objeto merece ser tratado en 1000 páginas! Si tuviera diez años más, lo podría reescribir en 500; pero por el momento es esto o nada – una repugnante, distendida, hinchada, abultada, edematizada masa, testificando dos cosas: 1era, que no existe tal cosa como la ciencia psicológica, y 2da, que W.J. es un inepto” (33). (Traducción del autor).

Muy posiblemente lo dijo sarcásticamente, sin embargo, lo realmente sarcástico es que no lo es. No se busca destruir a la psicología como campo (como Nietzsche hizo categóricamente en su Ocaso de los Ídolos), sólo se desea una claridad, pureza y limitación en la ciencia, para que pueda darnos lo que es capaz de proporcionarnos, no más y nunca menos. Freud, treinta años después en su Beyond the Pleasure Principle (Más allá del Principio del Placer), da la impresión de recordar esta moción de James y parece complementarla argumentando:

“La biología es realmente una tierra de posibilidades ilimitadas. Podemos esperar que nos de la información más sorprendente y no podemos augurar qué respuestas nos dará en unas cuantas docenas de años… Pueden ser del estilo que destruye por completo las estructuras artificiales de nuestras hipótesis”. (Freud, 1920; Citado en Kandel (34). (Traducción del autor).

Sin embargo, Freud pensó que ciertas ideas (“analogías, correlaciones y conexiones”), eran dignas de consideración, por lo que se rechaza el concepto que vislumbra una ciencia biológica destructora, demoledora (“blow away”, del texto original); por el contrario, es un hecho que la biología ha dado y dará un sustento a las hipótesis psicológicas exógenas, otorgando un valor empírico, desvelando los conceptos artificiales y subjetivos de la psicología.

El cerebro es necesario para, y de su funcionamiento depende, el comportamiento humano en todos sus niveles y en todos los campos, desde genéticos - moleculares, celulares, microsistemas, macrosistemas, organismo, hasta socio - ambientales, etc. Así pues, la neurociencia clínica pretende descubrir patrones cerebrales en todos los niveles, y su relación con el resto de los sistemas, que nos permitan definir un mal funcionamiento, para poder “normalizarlo” (tratarlo) y ser capaces de vaticinar el futuro más probable.

La falta de consenso sobre qué marcadores endógenos y clínicos (exógenos) son válidos para el diagnóstico y elección de tratamiento en trastornos cerebrales (psiquiátricos) , es uno de los problemas esenciales de dicho campo. Estas dificultades, posiblemente, tienen su origen en la increíble complejidad del comportamiento humano y la enorme cantidad de variables que parecen afectar nuestras habilidades. Esto ha puesto en evidencia nuestras herramientas y métodos de estudio, que proporcionan respuestas tan variadas e inconstantes como la información clínica que ya poseemos hoy en día. Parece lógica la desilusión y frustración al no encontrar patrones útiles en la práctica clínica y observar la enorme brecha entre el laboratorio y la vida fuera de éste, sin embargo, esto es causa de la falta de modelos adecuados que integren variables múltiples que hacen posible la construcción de puentes que unan los mecanismos biológicos en todos los niveles y sistemas, a las entidades clínicas, y que permitan definir el funcionamiento “normal” (10).

A continuación se describirán y discutirán posibles marcadores en el TDM, actualmente un síndrome categórico, lo que se considera una forma inadecuada y falaz para lograr encontrar correlaciones, pues se parte de un argumento a priori que asegura que dicho síndrome tiene una base fisiológica auténtica, estable, homogénea y específica (y simplemente no es así); por lo que la primera propuesta es hacer correlaciones con síntomas, no síndromes, de manera dimensional y no categórica (11,35-37), y olvidar suposiciones diagnósticas existentes, con el fin de encontrar procesos patofisiologicos que puedan explicar expresiones clínicas.

 

Marcadores Genéticos

Comenzando con las leyes de Mendel y posteriormente con el descubrimiento de la “doble hélice” del DNA de Crick y Watson (y Wilkins), que les valió el premio Nobel en 1962, se han tratado de encontrar correlaciones causales genéticas en trastornos neuropsiquiátricos. Sin embargo, la euforia inicial (común en la historia del humano) de dichos descubrimientos está llegando a una madurez científica, y el “genetismo” desaparece lentamente, para darle cabida a una medicina integral y personalizada, donde las variables genéticas son, simplemente, parte del increíble rompecabezas humano, la comprensión etiológica de los desordenes psiquiátricos necesitan una perspectiva integradora que integre distintas perspectivas (30,38). En su artículo de 1967 sobre la genética de la esquizofrenia, Gottesman y Shields usaron el término endofenotipo por primera vez para definir una característica relacionada a una enfermedad (28), comprobable a través de diversos métodos, pero que no es visible de manera externa, patrones entre los genes y la dermis. Posteriormente Gershon y Goldin en 1986 describieron 4 criterios útiles para la identificación de endofenotipos (en donde es esencial su comportamiento hereditable o genético) y desde entonces intentos de encontrar marcadores genéticos relevantes han sido pobres e inconsistente, poniendo en duda si realmente existe tal concepto; afortunadamente algunos candidatos genéticos (ej. CREB, BDNF) continúan teniendo atractivas correlaciones a pesar de las metodologías dispares y que se toma como base de correlación a síndromes categóricos heterogéneos, manteniendo la puerta abierta en el campo de la genética.

Otro punto importante a mencionar es considerar que posiblemente el tipo de correlaciones lineales que se intentan descubrir entre el comportamiento y sus bases genéticas no existen, por lo que métodos y herramientas que permitan modelos correlacionales no lineales (ej. teoría del caos) son necesarios.

También es importante aclarar que difícilmente existen genes únicos que pueda causar un trastorno psiquiátrico específico, de hecho, es ampliamente aceptable la contribución de múltiples genes susceptibles a ciertos estímulos del medio (tanto interno como extracorpóreo) los que hacen posible el desarrollo de procesos patológicos conductuales, una excelente revisión es la de Lesch (39). Y por último, las técnicas actuales de correlaciones con enlaces genéticos, sólo utilizando ciertos genes o regiones, son menos poderosas y necesitan una gran cantidad de sujetos para encontrar correlaciones significativas por lo que se propone estudiar correlaciones con el genoma completo (whole-genome linkage), buscando polimorfismos únicos en nucleótidos, aunque existen aún dudas sobre el poder de estos (40). (Ver Tabla 1)

 

 

Es importante recordar que existen variadas metodologías, no sólo técnicas, también estadísticas y conceptuales que complican el tema, se refiere a Hasler (41) para una discusión del tema; sin embargo, la integración de genotipos, endofenotipos y fenotipos, a través del tiempo y evolución, prometen una reclasificación, personalizada, de la patología neuropsiquiátrica que tendrá impacto real en la practica diaria del profesional de dicha área.

Se puede encontrar una recopilación más exhaustiva de posibles marcadores o correlaciones genéticas en Hattori (81).

 

Marcadores Inmunológicos

El sistema inmune es uno de los sistemas menos comprendidos en la ciencia médica, y su relación con otros sistemas y órganos es todavía más incierta, aunque es bien aceptado su importante impacto en todos ellos. Sin embargo, cabe mencionar que desde hace más de dos décadas han existido hipótesis derivadas de la observación de correlaciones de procesos inmunológicos y funcionamiento cerebral (82,83), fuertemente relacionas, sobre todo, con procesos endocrinológicos, tanto que se ha formado un campo en donde se toma como un sólo sistema, regulado por el cerebro, llamado (psico) neuroinmunoendocrinología (84-86).

Actualmente, temas como la relación mente-cuerpo, o la unión de medicina occidental con conceptos orientales o inclusive posibles explicaciones postmodernas sobre la espiritualidad y salud, se han hecho posibles gracias a la existencia del sistema inmune. Conceptos tan básicos como estrés son ahora entendidos como procesos biológicos que afectan el comportamiento humano y que nos hacen posible ser conscientes de la sensación de enfermedad (ej. gripe común), y como ésta afecta nuestra conducta y habilidades cognitivas, emocionales y sociales.

Así pues, el sistema inmune ha comenzado a fungir como un enlace que hace posible el diálogo entre disciplinas o visiones opuestas (o por lo menos muy distintas), así como la mecánica quántica aplicada a función neuronal es el puente entre el problema de cerebro-conciencia; inclusive podemos asegurar que hay un relación entre ambos problemas y conceptos, pero ahora nos interesa un enfoque principalmente clínico.

La relación que existe entre procesos estresantes y patología en general es una de esas leyes que la humanidad ha tenido sin poder comprobar de manera objetiva, por lo que ha tratado de explicarla con múltiples suposiciones, la mayoría de ellas dándole un gran énfasis a la espiritualidad del hombre, inclusive como prueba de ella.

Actualmente las ciencias biológicas han encontrado en el sistema inmune el candidato perfecto para explicar la relación entre estímulos negativos y enfermedad. Y más recientemente su impacto en el tejido cerebral.

Hoy en día uno de los modelos etiofisiopatológicos más aceptados del TDM es aquel que considera al estrés como disparador o causa de las manifestaciones clínicas propias del TDM, así como su íntima relación con trastornos de ansiedad, trastornos cardiovasculares, gástricos, metabólicos, degenerativos, etc. para una revisión se recomienda Marques-Deak (82). Y se propone al sistema inmunológico como la base molecular de los efectos cerebrales, tanto de manera directa (ej. citocinas) e indirecta (endocrinológicos) por sus características sistémicas. (Ver tabla 2)

 

 

Marcadores Endocrinológicos

Continuando con la visión integradora de Frank Beach (110), y más recientemente de muchos otros con perspectivas integracionistas, como el modelo biopsicosocial de Engel de 1977, y otros modelos psicofisiológicos, genético-moleculares (11,30,111). Cabe aclarar que la correlación más importante ha sido desde hace décadas con el sistema hipotálamo-pituitario-adrenal (HPA), donde todos sus componentes han sido encontrados culpables; sin embargo, el más consistente y de mayor impacto, posiblemente, ha sido el cortisol (112,113), el cual constantemente se encuentra elevado y/o resistente a la inhibición con esteroides sintéticos (dexametasona).

Como se ha comentado anteriormente la interrelación entre el sistema inmune y endocrino parece esencial en el proceso fisiopatológico del TDM, donde la interacción bidireccional con el sistema serotoninérgico, especialmente en estructuras “límbicas” cerebrales, parece un punto de unión entre las anormalidades estructurales y funcionales cerebrales y la expresión clínica de dicho trastorno, se recomienda el trabajo de Myint (114). Con esta breve explicación se enlistan algunas referencias de importancia. (Ver Tabla 3)

 

 

Marcadores Neurofisiológicos (EEG, ERP).

No fue hasta principios del siglo XX con Berger que el electroencefalograma contemporáneo nació y comenzó a tomar relevancia en áreas de salud y comportamiento humano (128), siendo, históricamente, la herramienta más utilizada para mediciones de funcionamiento cerebral. Sus características temporales son inigualables, mientras que el problema de localización (“problema aplicables muy prometedores o que inclusive ya han demostrado su eficacia y utilidad convirtiendo al electroencefalograma (EEG) en una herramienta de imagen cerebral funcional (129-131) con múltiples aplicaciones (132-137).

Además la capacidad que da el EEG para utilizarse en combinación con otras herramientas de imagen funcional (“neuroimagenmultimodal”) como resonancia magnética funcional (138,139), tomografía por emisión de protones, PET (132,140), magnetoencefalografía, MEG (141,142), tomografía de emisión de protón único, SPECT (129), espectroscopia de rayos casiinfrarojos, NIRS (143,144), resonancia magnética de difusión tensora, DTI (145,146), entre otras, permiten pronosticar un cambio significativo dentro de neuroimagen funcional en la próxima década.

La medición de potenciales eléctricos extracraneal tanto en reposo como durante actividad, es una de las ciencias más complejas, en donde múltiples variables técnicas y metodológicas son esenciales y capaces de modificar los resultados enormemente (ej. el montaje de los electrodos), sin tomar en cuenta las dificultades intrínsecas de la actividad electrofísica, especialmente en tejidos vivos, y sus relaciones no lineales tanto a nivel micro como macroscópico y éstas con representaciones clínicas; por lo que algunos autores han concluido que la actividad captada por el EEG es simplemente un epifenómeno cerebral, sin embargo no podemos llegar a tales conclusiones simplemente por ignorancia del fenómeno, además de que ha sido ampliamente rebatido desde diferentes perspectivas (147,148).

En los últimos 40 años, con los avances en tecnología digital y en unión de herramientas matemáticas adecuadas, ha sido posible obtener mayor información de la actividad generada cerebralmente. Estas transformaciones matemáticas (ej. Fourier) de la actividad electroencefálica han hecho posible la cuantificación objetiva de dicha actividad, naciendo así el EEG cuantitativo, abriendo una puerta a un campo que apenas madura, con la creación de las primeras bases de datos tanto normativas como clínicas de funcionamiento cerebral y sus relaciones con conducta, surgiendo así la primera herramienta paraclínica de funcionamiento cerebral con aplicación clínica hace más de treinta años, a la cual se llamó Neurometrics (149).

La alta resolución temporal del EEG permite obtener información en el orden de milisegundos, una característica única dentro de las herramientas de funcionamiento cerebral. Esta particularidad hace posible captar actividad eléctrica cerebral evocada por estímulos externos o secundarios a procesos cognitivos, a lo que se le llama Potencial Evocado Relacionado a Eventos (PEREs). Los PEREs son complejos de ondas que se suelen clasificar en tiempo y direccionalidad (negativas y positivas), y pueden ser sensoriales, motores o cognitivos, estos últimos son los que tienen utilidad en procesos neuropatológicos como el TDM (17).

Aunque la relación entre actividad electroencefalográfica (EEG y PEREs) y diferentes hallazgos estructurales, funcionales, neuropsicológicos, genéticos, clínicos, farmacológicos, etc., se han reportado, no es el fin de esta monografía describirlos, para esto se refiere al lector a (10,56,57,150- 153). (Ver Tabla 4)

 

 

Marcadores de Neuroimagen Estructural

Con el descubrimiento de los rayos-x, que le valió el premio Nobel a Wilhelm Conrad, a finales del siglo XIX, las herramientas de imagen comenzaron su historia. Hace más de 35 años la neuroimagen dio su primer salto significativo con el primer aparato de tomografía computarizada, desarrollado por Hounsfield (por lo que se le otorgó el premio Nobel en 1979) y unos años después, en 1975, Richard Ernst proponía las bases físico-matemáticas para la resonancia magnética (RM o MRI), que hasta la actualidad se utiliza, y por lo que fue galardonado con el premio Nobel en 1991, un par de años antes del desarrollo de la RM funcional (176).

El ser humano tiene una increíble capacidad de búsqueda y una casi ilimitada creatividad, que ha hecho posible no sólo viajar fuera de nuestra atmosfera terrestre sino dentro de nuestro universo corporal. Desde siglos atrás, la fascinación con la estructura cerebral ha generado múltiples teorías de funcionamiento, basadas en descripciones anatómicas fruto de autopsias, tanto en animales como en humanos. Hoy en día contamos con herramientas no invasivas que nos hacen posible ver a través del cráneo en busca de anormalidades estructurales cada vez más pequeñas y con mayor resolución.

Las anormalidades estructurales en el TDM parecen ser determinadas por la cronicidad y el número de crisis depresivas así como su severidad (177) como en el hipocampo ycorteza prefrontal, en donde es común encontrar atrofia, mientras que suele encontrarse un aumento de volumen en región de complejo amigdalino (178), por lo que parece esencial obtener datos clínicos de la historia y evolución del padecimiento. Cabe mencionar que estos cambios estructurales también se observan en procesos de estrés severos, lo cual es una razón más para pensar en una causa o fisiopatología base para ambos síndromes clínicos, lo que comentaremos más adelante. (Ver Tabla 5).

 

 

Marcadores de Función Cerebral por Imagen

La década de los 90’s ha sido el parte aguas en neurociencia con la introducción de herramientas de imagen cerebral tales como la RM funcional (RMf), Tomografía por Emisión de Positrones (PET), Tomografía Computarizada de Protón Único (SPECT) y con la declaración del gobierno estadounidense de la década del cerebro. En los últimos 10 años las herramientas de imagen cerebral funcional se han multiplicado, como herramientas que utilizan tecnología nuclear (RM de Difusión Tensora), tecnología óptica (NIRS), tecnología molecular (espectroscopía con RM), técnicas que utilizan estimulación extracraneal, etc. lo cual promete una revolución conceptual en las ciencias cerebrales, especialmente en psiquiatría, buenas revisiones han sido elaboradas por Drevets (193), Gordon (16), Honey (15) y Broderick (176).

Las anomalías estructurales en el TDM no han sido de la contundencia esperada, innumerables resultados contradictorios o simplemente no contundentes dieron paso a la nueva era de imagen cerebral, que no sólo se interesaba en la estructura sino en la funcionalidad, midiendo una gran cantidad de variables como el flujo sanguíneo cerebral (CBF, por sus siglas en inglés), metabolismo de glucosa, niveles de oxigenación sanguínea (BOLD, por sus siglas en inglés), receptores y enzimas de neurotransmisores, entre otros. Lo cual generó una gran cantidad de información que permitía correlacionar datos clínicos con hallazgos anormales de función en regiones específicas del cerebro. Las áreas que más comúnmente se reportan con anormalidades funcionales corresponden a estructuras “límbicas” como la amígdala, la corteza del cíngulo, estructura hipocampal, corteza parahipocampal y corteza prefrontal.

Desgraciadamente la especificidad es aún considerada baja para trastornos neuropsiquiátricos, ya que muchas de las anormalidades son compartidas con un gran abanico de trastornos clínicos (ej. esquizofrenia y trastornos de ansiedad) y la falta de estudios con aplicaciones clínicas (ej. respuesta al tratamiento) hacen imposible consensos de uso, lo cual desmotiva a los especialistas a utilizarlos regularmente en la práctica clínica. Estos obstáculos, que son en mayor parte metodológicos, pueden y deben ser superados con relativa facilidad desarrollando correlaciones sintomatológicas, no sindromáticas, correlaciones con variables clínicas, cognitivas, endocrinológicas, metabólicas e inmunológicas; así como la utilización de métodos estadísticos adecuados. Inclusive cabe mencionar que la compañía Brain Resource Company (BRC) ha logrado crear la primera y única (de nuestro conocimiento) base de datos integral (genética, imagen estructural, EEG, neuropsicología y clínica) que consiste en más de quince mil sujetos, tanto sanos (normativos) como enfermos (depresión, esquizofrenia, déficit de atención, demencia, etc.) (194, 10). Se considera de gran importancia el uso de técnicas múltiples (“multimodal”), que puedan aportar información simultánea del funcionamiento cerebral desde perspectivas distintas. (Ver Tabla 6)

 

 

Marcadores Clínicos

Los síntomas y signos en medicina han sido, lentamente, desplazados por la tecnología, lo que pasa “intradérmicamente” parece ser más interesante, y muchas veces más revelador; sin embargo la investigación científica nunca ha dejado de poner atención y resaltar la importancia de la medicina clínica, especialmente de aquellos datos estables y objetivos; pero por otra parte, nuestros sentidos siempre han sido insuficientes para conocernos y detectar la enfermedad, por lo que hemos inventado herramientas que ayuden a nuestros sentidos.

En el campo de patología cerebral, con ciertas excepciones, los métodos clínicos son, aún, la única forma de obtener información para realizar un diagnóstico y elegir un tratamiento.

Sin embargo, la heterogeneidad diagnóstica que puede resultar utilizando modelos sintomatológicos, como el DSM, es enorme, por lo que pierde valor como sistema o herramienta diagnóstica, tema de constante crítica desde hace décadas, para revisiones del tema se refiere a Parker (208), Gruenberg (209) y Lyuten (210).

A continuación (Tabla 7) se mencionarán las características clínicas más importantes y estables en lo que hoy día se conceptualiza como trastorno (síndrome) depresivo.

 

 

Marcadores Neurocognitivos

Las herramientas diagnósticas obtienen su valor por su constancia para detectar o descartar cierta patología, su sensibilidad y especificidad. Desgraciadamente aún no se ha encontrado una herramienta única que sea capaza de arrojar un diagnóstico específico y estable en neuropatología; sin embargo, la combinación de herramientas clínicas y paraclínicas, tanto fisiológicas como no-fisiológicas, ha demostrado su impacto y utilidad (10). Dentro de las herramientas paraclínicas nofisiológicas se encuentran las baterías y pruebas neuropsicológicas, en donde se miden habilidades y comportamientos humanos de manera estable y basados en normas, las cuales son sumamente útiles, sobretodo por su sensibilidad diagnóstica.

Los hallazgos neuropsicológicos no sólo no están en conflicto con otras herramientas de imagen y función cerebral, sino que nos permiten unir lo intradérmico con lo extra corpóreo; inclusive se han encontrado anormalidades histopatológicas en las mismas estructuras anatómicas donde se observan datos disfuncionales con imagen (ej. amígdala, corteza prefrontal, hipocampo, tálamo anterior, etc.), comprobando la relación que existe entre datos anormales histológicos, de imagen cerebral y cognitivos-conductuales.

 

 

Marcadores Socio-Culturales (ambientales)

“Los procesos relacionales son integrales a la biología de base de los trastornos mentales” (9). No existe hoy en día un tema en las ciencias cerebrales con más impacto que el de la relación del medio ambiente y el funcionamiento cerebral y sus respectivos efectos en los distintos sistemas corporales a diferentes niveles y, finalmente, en el comportamiento humano (203). Dentro de las variables extrapersonales, y en estrecha correlación con el individuo con más impacto, son los procesos de estrés (269,270), especialmente aquellos durante los primeros años de vida e inclusive desde la vida intrauterina (271).

Las circunstancias socio-culturales son tan determinantes como la carga genética del individuo, inclusive se puede asegurar una comunicación bidireccional entre estos dos universos (el intracelular y el sociocultural), una idea muy antigua que ahora podemos darle una explicación biológica y que promete, con esto, darle una mayor relevancia a dichas circunstancias, con el fin de manipularlas y prevenir y tratar procesos fisiopatológicos (específicamente cerebrales). (Ver Tabla 9)

 

 

Marcadores Histopatológicos

En el último siglo y después de casi medio siglo desde que Cochrane propuso una nueva forma de abordar la enfermedad y su diagnóstico, sus ideas siguen siendo una realidad, se le ha dado más importancia al tratamiento que al diagnóstico de las enfermedades, e inclusive se ha perdido de vista las bases metodológicas diagnósticas, o por lo menos no se ha invertido la misma energía en la construcción de teorías y conceptos para el diagnóstico (307). Es bien aceptado que la primera regla en medicina, propuesta desde los griegos, es “no hacer daño”; sin embargo, esto es sumamente difícil si no se tiene un diagnóstico apropiado, así pues la primera regla en medicina es obtener un diagnóstico correcto.

Esto no es de manera alguna una tarea sencilla en la mayoría de las enfermedades, a pesar de los esfuerzos en las últimas décadas para formar una medicina “basada en evidencia” y de encontrar la “regla de oro” (método idóneo) para un diagnóstico, que parece ser siempre parcial y dependiente de factores humanos, inclusive aquellos que se consideran objetivos, como es la histopatología (308).

Así pues, ante esta gran brecha en la ciencia médica (posiblemente la más grande y esencial), la cual seguramente se irá acortando con una visión “integracionista” y personalizada del ser humano y sus procesos patológicos, se presentan hallazgos histopatológicos en depresión (309,196). (Ver Tabla 10)

 

 

La heterogeneidad de los trastornos neuropsiquiátricos, especialmente el TDM, invitan a pensar que las herramientas que hasta el momento se han utilizado para describir dicho trastorno no son las adecuadas; sin embargo, actualmente es posible integrar una gran cantidad de variables estables que nos permitirán obtener patrones de funcionamiento y estructura tanto normal como anormal, en todos los niveles (genético, molecular, celular, neuroquímico, conductual, etc.), con el fin de proporcionar diagnósticos integrales que nos lleven a tratamientos no sólo farmacológicos personalizados y eficaces.

Los modelos etiofisiopatológicos que se pueden derivar de estos y otros datos, pueden ser complejos y poco claros, pero aun así, es posible describir un posible prototipo que integre el mayor número de variables (sin pretender profundizar mucho en esto, que no es el objetivo del presente trabajo) y finalmente proponer una posible solución que nos permita obtener patrones útiles.

El punto de partida son los genes, estos determinan de manera relativa la estructura y funcionamiento del organismo, el cual interactúa con el medio externo de una manera bidireccional. Así pues, la presencia de polimorfismos genéticos (ej. BDNF, CREB, etc.), que predispongan a procesos degenerativos o que causen una neuroprotección deficiente o inhiban funciones de regeneración, crecimiento y maduración (neurogénesis, sinpatogénesis, etc.), en estructuras cerebrales (hipocampo, amígdala, corteza del cíngulo, etc.), son la primera variable a tomar en cuenta. Sin embargo, la predisposición no es causal suficiente, y parece necesario, también, un proceso de estrés que desencadene el proceso fisiopatológico (inmunoendocrinológico), que producirá daños funcionales (ej. RMf, EEG, etc.) y estructurales (RM, histopatología, etc.), que finalmente ocasionarán el cuadro clínico y los hallazgos cognitivo-conductuales (desde trastornos del sueño y apetito hasta conductas perseverantes y autodestructivas).

Este modelo ha sido ampliamente comentado anteriormente desde distintas perspectivas por Pittenger (319), Mayberg (320) y Leonard (321), pero nunca con una visión tan integral como la que se expone; no es el objetivo de este trabajo plantear un modelo exhaustivo, sino proponer una metodología que nos permita perfeccionar dicho modelo fisiopatológico, y que permita nuevas y mejores soluciones terapéuticas personalizadas.

El TDM, como todos los trastornos neuropsiquiátricos, tiene como característica esencial su heterogeneidad y variabilidad clínica (y muchas veces paraclínica), no sólo entre sujetos, sino en un mismo paciente a través del tiempo; lo que ha causado intensa crítica sobre los métodos diagnósticos actuales y la elección de tratamiento, que resultan mediocremente eficaces, seguramente por el pobre diagnóstico. Teniendo en cuenta todo lo anterior proponemos la creación de bases de datos que permitan correlacionar múltiples variables, a través del tiempo en grandes poblaciones multicéntricas.

Esta metodología ha sido puesta en marcha de manera más reducida por Brain Resource Company (BRC), desde hace ya más de 7 años, con resultados (10) que nos permiten asegurar que un modelo integral es posible, es útil y debe ser ampliado y mejorado con las variables ya mencionadas, entre otras.

 

Conclusión

Estamos ante el mayor de los retos de la historia humana, la descripción de nosotros mismos, y para ello parece que sólo poseemos de una herramienta, de un sólo método, que a su vez es el objeto mismo. El conocimiento del humano se puede hacer desde puntos distintos, que no deben verse como excluyentes, sino complementarios. Y así como es importante conocer sobre las huellas en el cerebro que dejan las sensaciones experimentadas, ante las cuales somos meros espectadores (Immanuel Kant, “Antropología”), también es esencial discurrir sobre aspectos no-fisiológicos y encontrar cierta unión entre ambas ciencias para ser más que espectadores.

Se han descrito sólo algunas variables que se deben tener en cuenta para estructurar un modelo realista integral y personalizado del funcionamiento cerebral y comportamiento humano; sin embargo, existen otros posibles marcadores en diferentes niveles y sistemas que también pueden y deben tomarse en cuenta que no hemos mencionado, como ciclos circadianos, estructura del sueño, medidas de neuropeptidos y hormonas sexuales, metabolitos de neuromoduladores en líquido cefalorraquídeo; así como hallazgos utilizando otras herramientas de imagen funcional (NIRS, MEG, MRS, DTI, etc.) y otras medidas fisiológicas extracerebrales, y muchas otras intracerebrales que por el momento no conocemos o no es posible medirlas (marcadores intracelulares, enzimáticos, etc.).

Se propone la creación de bases de datos integradoras y personalizadas, multicéntricas, internacionales y multiculturales, para lograr correlaciones significativas en todos los niveles biológicos y su impacto (interrelaciones) en el ambiente, en el tiempo y espacio; donde la neurogenética, la neurociencia molecular y celular, la neurociencia del desarrollo, la neuroendocrinología, neuroinmunología, la neurociencia del comportamiento (emocional y cognitiva) y sus relaciones interpersonales (neurociencia social), con la ayuda de la neuroinformática y estadística; para obtener modelos adecuados de funcionamiento y patología cerebral, que deberán estar contemplados en el DSM-V a comienzos de la siguiente década.

 

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Recibido en: 09 Febrero 2009
Revisado en: 23 Marzo 2009
Aceptado en: 07 Abril 2009

 

 

AGRADECIMIENTOS

Los autores Agradecen Especialmente a la Lic. Verónica García por su desinteresada revisión ortográfica, lo que hace posible que sea inteligible este trabajo

 

 

¹ Presidente de la Asociación de Neurociencia Integral Aplicada; Director Gral. de NeuroScopic y Director del Departamento de Investigación y Desarrollo NovoBrain, Monterrey, N.L., Mex. canovo@neuroscopic.com
² Asistente de investigación de Neuroscopic, Monterrey, N.L., Mexico