Método

Este estudo se caracteriza como uma revisão integrativa da literatura, com o intuito de reunir, sintetizar e analisar estudos existentes dentro de uma temática específica no campo científico (^{Souza et al., 2010}). A fim de adotar uma sistematização de busca, foram realizadas as seguintes etapas: (1) definição da identificação do tema de pesquisa e elaboração da pergunta norteadora, (2) estabelecimento dos critérios de busca ou amostragem na literatura, (3) realização da coleta dos dados, (4) análise dos estudos de forma crítica, (5) discussão dos resultados e, finalmente, (6) apresentação da revisão integrativa, conforme descrevem ^{Souza et al. (2010)}.

Inicialmente, foi elaborada a pergunta de pesquisa, através da estratégia PICo, que representa um acrônimo para População, Interesse/fenômeno de interesse e Contexto, conforme preconizam ^{Cardoso et al. (2019)}. Assim, o presente estudo buscou identificar a literatura mais recente e evidências para a seguinte pergunta de pesquisa: Quais são os aspectos cognitivos e comportamentais descritos pela literatura científica na última década sobre pessoas com Distrofia Muscular de Duchenne?

Em seguida, foram delimitadas as bases de dados a serem contempladas, as terminologias e os descritores a serem utilizados como estratégia de busca e os critérios de inclusão e exclusão da pesquisa, levando em conta a pergunta de pesquisa e a temática abordada. Realizou-se a consulta de diferentes bases de dados e motores de busca para realizar o levantamento da literatura, considerando sua relevância quanto à indexação de estudos voltados para a área da saúde. Optou-se, no presente estudo, por utilizar: Scientific Eletronic Library Online (SciELO), Science Direct, National Library of Medicine (PubMed) e Biblioteca Virtual em Saúde (BVS). Os motores de busca Pubmed e a BVS foram utilizados para acessar as bases Medline e Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS).

De forma a estabelecer uma estratégia de busca que permitisse acessar a literatura na área de forma mais diretiva, a seleção dos termos utilizados ocorreu tanto a partir da identificação de descritores inseridos no Medical Subjects Headings (MeSH) e Descritores em Ciências da Saúde (DeCS), como através de terminologias e palavras-chave comumente utilizadas em estudos relacionados ao tema. Apesar de os bancos de terminologias serem fontes preponderantes para a identificação de descritores e palavras-chave, a utilização de termos relevantes encontrados na literatura também é fundamental (^{Costa & Zoltowski, 2014}), tendo sido esse aspecto levado em consideração ao delimitar os descritores para a estratégia de busca.

Assim, os termos selecionados para compor a busca foram duchenne muscular dystrophy, cognition, cognitive, behavioral, psychological, neurodevelopmental e neuropsychological, que foram combinados por meio dos operadores booleanos AND e OR. A estrutura da busca da bibliografia configurou-se da seguinte forma: “duchenne muscular dystrophy” AND (“cognition” OR “cognitive” OR “behavioral” OR “psychological” OR “neurodevelopmental” OR “neuropsychological”).

Coleta de Dados

De forma a selecionar as publicações para composição da amostra, estabeleceram-se critérios de inclusão e exclusão. Foram selecionadas publicações que contemplassem os seguintes critérios de inclusão: artigos científicos revisados por pares; natureza empírica; publicados nos últimos dez anos (2011-2021); disponíveis de forma gratuita e completa; e publicados nos idiomas português, inglês ou espanhol.

Para maior refinamento, foram estabelecidos, também, critérios de exclusão, a saber: teses, dissertações ou outras produções que não se configuram como artigos científicos; artigos científicos não revisados por pares; publicações de natureza teórica ou de revisão de literatura; enfoque no estudo de pais/cuidadores de pessoas com DMD ou de profissionais; e estudos com amostra composta por modelos animais. Adicionalmente, foram excluídos estudos direcionados para outros assuntos que não aspectos cognitivos e comportamentais relacionados à DMD e estudos que não tivessem como assunto principal a Distrofia Muscular de Duchenne.

A busca dos dados ocorreu em maio de 2021, sendo selecionados os artigos que atendessem aos critérios estabelecidos. Foi, então, realizada uma síntese das evidências identificadas nas publicações encontradas para apreciação teórica das informações.

Inicialmente, foram recuperados 5.910 artigos na Science Direct, 651 artigos na BVS, 456 artigos na Pubmed e 8 artigos na Scielo, mas, considerando-se os critérios de inclusão, obteve-se 396 artigos na Science Direct, 159 artigos na BVS, 128 artigos na Pubmed e 6 artigos na Scielo, totalizando 689 artigos. Posteriormente, foram retiradas 118 publicações duplicadas, totalizando 571 documentos. Tais artigos passaram pela leitura de seus títulos, resumos e palavras-chave, para garantia da adequação à inclusão no presente estudo. A seleção a partir da leitura dos resumos e palavras-chave foi realizada por duas juízas, considerando os critérios de exclusão estabelecidos. Foram, então, selecionados 30 artigos para sua leitura na íntegra; destes, 1 artigo foi excluído da revisão por se encontrar fora da temática específica sobre componentes cognitivos ou comportamentais. Assim, resultou-se em 29 estudos que contemplassem no seu escopo estudos com foco nos componentes cognitivos e/ou comportamentais relacionados a pessoas com Distrofia Muscular de Duchenne. A análise dos artigos selecionados para leitura na íntegra, a fim de interpretar os resultados encontrados, foi executada por três pesquisadoras.

O fluxograma que demonstra o detalhamento da seleção final dos artigos desde o seu momento de busca inicial pode ser observado na Figura 1.

Figura 1 Fluxograma 

Resultados

A leitura dos artigos em sua íntegra permitiu a síntese e análise de características descritivas tanto por meio de um enfoque quantitativo quanto qualitativo. Quantitativamente, observou-se que, exceto uma publicação escrita em português (^{Zachi et al., 2012}), os demais estudos foram publicados na língua inglesa. Quanto à nacionalidade, foram conduzidos oito artigos nos Estados Unidos (27,6%), seguido da Itália, com cinco publicações (17,2%). No Brasil, assim como em outros cinco países, identificou-se uma publicação. O detalhamento dessa e outras informações objetivas encontra-se sumarizado na Tabela 1.

Os instrumentos utilizados pelos pesquisadores foram diversos, sendo alguns deles aplicados com maior frequência. As escalas de inteligência Wechsler (WISC-III, WISC-IV, WAIS-III, WISC-CR, WISC-R e WPPSI), por exemplo, foram mais frequentemente utilizadas, estando presente em quinze estudos (51,7%), e a versão da escala utilizada variou de acordo com a faixa etária dos participantes avaliados e da adaptação ou versão utilizada no local do estudo. Outros instrumentos também foram utilizados com alguma frequência: Child Behavior Checklist (CBCL) em sete estudos (24,1%) e Teste de Aprendizagem Auditivo-Verbal de Rey (RAVLT) em quatro pesquisas (13,8%).

Qualitativamente, foram identificados os principais conteúdos avaliados e discutidos pelos artigos e os temas sintetizados em categorias. Os estudos foram estruturados em torno de pelo menos um dos cinco seguintes eixos temáticos: (1) Aspectos Genéticos e Neuromorfológicos (16 estudos), (2) Características do Neurodesenvolvimento (7 estudos), (3) Funcionamento Cognitivo Geral e Funções Cognitivas Específicas, (10 estudos), (4) Componentes Comportamentais, (5 estudos) e (5) Influência de Tratamentos Medicamentosos Específicos em Aspectos Cognitivos e/ou Comportamentais (3 estudos). O número total da frequência com que as categorias foram identificadas supera o total de artigos incluídos para análise porque, em alguns casos, um mesmo artigo abordou mais de uma categoria. É possível identificar quais estudos compuseram cada categoria também na Tabela 1.

Discussão

O presente estudo buscou, por meio de uma revisão integrativa da literatura, investigar sobre os aspectos cognitivos e comportamentais associados à DMD apresentados pela literatura, nos últimos dez anos. Os resultados evidenciaram que a distrofia pode acarretar diferentes impactos no desempenho cognitivo e comportamental, fortalecendo a compreensão de que a condição compromete o desenvolvimento de maneira complexa, para além do comprometimento neuromuscular (^{Thangarajh et al., 2020}).

No que tange a sua nacionalidade, a maioria dos estudos foi realizada nos Estados Unidos, seguido da Itália. Apenas um artigo incluído foi desenvolvido em um país Sul-americano, o Brasil (^{Zachi et al., 2012}), o que indica uma lacuna ainda presente quanto à publicação de estudos empíricos relacionados ao tema em cenário brasileiro, sobretudo ao se reconhecer o papel que o contexto e diferentes realidades culturais podem desempenhar no desenvolvimento infantil. Quanto ao ano, entre os 29 artigos analisados, 15 foram publicados na primeira metade da década investigada, enquanto os demais 14 trabalhos foram publicados a partir da segunda metade (2017-2021). Observa-se, portanto, constância nas publicações ao longo do tempo, apesar de não apresentar um grande quantitativo para o período.

Com relação aos conteúdos abordados, verificou-se a realização de estudos sobre componentes cognitivos, comportamentais, emocionais, psicossociais e características do neurodesenvolvimento entre pessoas acometidas pela DMD, a partir de diferentes enfoques. A maior parte dos estudos analisados, por exemplo, investigou sobre características genéticas e/ou neuromorfológicas em pacientes com a condição e sua relação com suas habilidades cognitivas e/ou comportamentais. Isso se justifica tanto pela observação da prevalência de déficits nestes domínios quanto pela compreensão cada vez mais estabelecida sobre o papel da distrofina nas funções do SNC (^{Salam et al., 2014}).

A este respeito, houve prevalência quanto ao entendimento de que o genótipo, e mais especificamente de que o local da mutação ao longo do gene DMD, exerce influência no desempenho em funções cognitivas (^{Thangarajh, Elfring, et al., 2018}). Mutações ao longo de todo o gene atingem seu maior produto (Dp427), que se expressa nos músculos esqueléticos e cardíacos, assim como em regiões do córtex cerebral. Ainda, quanto mais distais, diferentes expressões da distrofina são afetadas, sendo as isoformas Dp140 e Dp71 aquelas com maior expressão em regiões cerebrais (^{Ricotti, Jägle, Trifillis, et al., 2016}), observando-se, também, que a perda cumulativa de isoformas da distrofina afeta o desempenho em habilidades cognitivas (^{Mukherjee et al., 2018}). Esses achados, junto a estudos que identificaram alterações a nível estrutural e neurológico em regiões do Sistema Nervoso Central, reforçam a compreensão de que os impactos cognitivos na DMD, ainda que não atinjam igualmente a todas as pessoas acometidas pela doença e apresentem caráter não progressivo, estão relacionados a alterações neuromorfológicas e genéticas (^{Salam et al., 2014}), devendo-se ressaltar, contudo, o caráter multifatorial de comportamentos e características neuropsicológicas.

Houve menos evidência quanto à participação do tipo de mutação, isto é, mutações por deleção, duplicação do gene ou do tipo nonsense com as habilidades cognitivas ou alterações do neurodesenvolvimento (^{Mukherjee et al., 2018}; ^{Thangarajh, Hendriksen, et al., 2019}). Ainda assim, o tipo de mutação foi considerado em algumas pesquisas e, em dois artigos, foi realizada avaliação junto a pacientes com mutações especificamente do tipo nonsense (^{Thangarajh et al., 2020}; ^{Thangarajh, Elfring, Trifillis, et al., 2018}).

Expressivamente, as habilidades intelectuais gerais foram avaliadas a partir do valor do QI Geral e também os valores de QI Verbal e QI Executivo, principalmente por meio de diferentes versões das escalas Wechsler. A maioria dos estudos identificou que o valor do QI entre pacientes com DMD se encontrava, em geral, abaixo do valor médio em comparação com a população geral (^{D’Angelo et al., 2011}; ^{Tyagi et al., 2019}).

Outro aspecto recorrente, entre os artigos, foi a consideração de valores de QI inferiores a 70 definiriam a presença de deficiência intelectual. Embora se reconheça a importância de avaliar funções cognitivas e considerar as habilidades intelectuais, acessadas por parâmetros relevantes, como o QI, ressalta-se que o nível de inteligência não determina, necessariamente, os impactos na funcionalidade em pessoas com o QI abaixo ou acima da média, assim como, por si só, não é critério suficiente para o diagnóstico de Deficiência Intelectual, conforme apontado pela quinta edição do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (^{DSM-5, 2014}). Ainda, essa observação aponta para a importância de se considerar o comprometimento cognitivo de forma ecológica, relacionando-o com a realidade e impactos na vida e funcionalidade de cada pessoa, especialmente no caso de uma doença que atinge o cotidiano e exige o acompanhamento das pessoas acometidas em diferentes esferas.

Os achados com relação às características do neurodesenvolvimento evidenciam que determinadas alterações podem ser observadas de forma precoce, como com relação à linguagem, dificuldades de aprendizado e ao atraso no desenvolvimento da fala (^{Thangarajh, Kaat, Bibat, et al., 2019}). Essas evidências apontam para a possibilidade de se considerar, em ensaios clínicos, crianças desde idades mais precoces, já que a participação de crianças mais novas, em idade pré-escolar, costuma ser menos frequente nessas pesquisas, mas o desenvolvimento da doença começa antes mesmo do nascimento. Assim, essa participação pode aprimorar a compreensão sobre o desenvolvimento e curso da doença, assim como a identificação de tratamentos e intervenções (^{Chieffo et al., 2015}; ^{Connolly et al., 2014}).

O perfil neuropsiquiátrico e neuropsicológico de pessoas com a distrofia também foi investigado entre os estudos analisados. A estabilidade do desempenho cognitivo ao longo do desenvolvimento parece ser um achado consistente, como demonstrado pelo estudo que comparou o desempenho e as habilidades cognitivas entre pacientes em idade escolar anteriormente avaliados em idade pré-escolar (^{Chieffo et al., 2015}), reforçando a compreensão de que estão menos relacionados aos impactos neuromusculares provocados pela doença, e mais associados aos efeitos da ausência da distrofina no SNC. Habilidades cognitivas específicas, para além da inteligência, como linguagem, memória e atenção, também foram investigadas, encontrando-se alterações mesmo em grupos que não apresentaram déficits cognitivos; entre estas, destacam-se déficits na memória de trabalho (^{Thangarajh et al., 2020}).

Além disso, apontou-se para o maior risco de desenvolvimento de transtornos neuropsiquiátricos e do neurodesenvolvimento entre pacientes com DMD, como o TEA, TDAH e DI. Maior risco para problemas de comportamento também foi visualizado, mas as alterações comportamentais parecem se distribuir de forma mais uniforme com relação à localização da mutação (^{Ricotti, Mandy, Scoto, et al., 2016}).

Ainda nessa direção, observou-se que determinados acontecimentos e fases ao longo do curso da doença, como o diagnóstico e perda da marcha, podem desempenhar papel relevante quanto ao estudo de aspectos comportamentais e emocionais (^{Zachi et al., 2012}). Nesse contexto, o suporte familiar e social e a participação social podem ser fundamentais quanto à promoção de qualidade de vida e ajustamento psicossocial saudável. As escalas CBCL e outras escalas padronizadas foram frequentemente utilizadas para medir problemas de comportamento, porém, ainda que sejam instrumentos de medida reconhecidos para a avaliação de alterações do comportamento e do âmbito psicopatológico, podem não alcançar as limitações físicas impostas pela distrofia e, consequentemente, não medir de forma acurada algumas alterações do comportamento para o grupo, como a hiperatividade (^{Colombo et al., 2017}).

O presente estudo apresentou algumas limitações que merecem ser pontuadas. Em primeiro lugar, optou-se por avaliar os resultados e estudos que desenvolveram pesquisas empíricas relacionadas ao tema e publicaram seus achados em artigos científicos revisados por pares, o que pode ter deixado de fora publicações importantes sobre o tema em outros formatos, como teses e dissertações. Nessa mesma direção, somente foram acessadas as publicações disponíveis gratuitamente em sua versão completa, o que, pelo mesmo motivo, pode ter dificultado o acesso a conteúdos importantes avaliados por outras pesquisas. Além disso, entre as publicações analisadas, apenas um estudo foi conduzido em contexto brasileiro, o que, dentro de um panorama nacional, dificulta uma percepção sobre os direcionamentos que são dados a esse tema, considerando particularidades do país.

Apesar destas limitações, considera-se que esta revisão possibilitou identificar as evidências e principais temáticas abordadas por estudos mais recentes com relação aos aspectos cognitivos e comportamentais associados a pessoas com DMD, reconhecendo o papel que esses parâmetros desempenham na saúde e qualidade de vida dessa população e a necessidade de serem considerados no tratamento e acompanhamento de pessoas que vivem com a condição. Em suma, foram encontradas evidências de que a DMD torna mais prováveis problemas e déficits cognitivos, atrasos no neurodesenvolvimento e, por seus impactos no SNC e devido ao curso, fases e impactos da própria progressão da doença, parece acarretar, também, maior risco para desenvolvimento de problemas comportamentais e emocionais.

Os achados relacionados aos aspectos cognitivos e comportamentais apontam para a necessidade, em estudos futuros, de avaliar e intervir nos âmbitos neuropsicológico e psicossocial, de forma precoce, contínua e multidisciplinar, em prol de atender às necessidades dessa população e de promover e preservar a qualidade de vida e bem-estar de cada indivíduo, assim como abordar intervenções voltadas especificamente para a população com DMD.