ARTIGOS

 

Deficiência de vitamina B12: um fator que induz à depressão?

 

Vitamin B12 deficiency: a factor that induces depression?

 

La deficiencia de vitamina B12: un factor inductor depresión?

 

 

Ellen da Costa Santos; Adriana Brito; Isabela Rosier Olímpio Pereira

Universidade Presbiteriana Mackenzie

 

 

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RESUMO

Muitos estudos correlacionam deficiência de vitamina B12 e depressão. A vitamina B12 é essencial para a formação de hemácias e para a manutenção e desenvolvimento adequado do sistema nervoso. Sua deficiência gera um quadro de hiperhomocisteinemia e diminuição de S-adenosilmetionina, que é fator de risco para depressão. Este trabalho teve o objetivo de verificar a relação entre a depressão e a deficiência de vitamina B12 como efeito causal. A pesquisa está fundamentada em 25 artigos e estudos obtidos pelos bancos de dados SciELO, PubMed e Google Acadêmico, publicados no período compreendido entre 1979 e 2015. De 25 resultados obtidos, 15 associaram a deficiência de B12 à depressão e 10 não encontraram relação. Alguns estudos mostraram que baixos níveis de vitamina B12 estão presentes na maior parte de indivíduos depressivos, que a reposição de vitamina B12 leva a uma resposta melhor ao tratamento antidepressivo, que indivíduos sem sintomas depressivos quando tratados com vitamina B12 têm menor risco de depressão. Outros não relacionam a falta de vitamina B12 à depressão mas sim, a depressão levando à perda de apetite e, por decorrência redução da vitamina. A divergência entre os resultados evidencia a necessidade de mais pesquisas nessa área e amplia este campo de pesquisa.

Palavras-chaves: depressão, deficiência de vitamina B12, homocisteína, S-adenosilmetionina.

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ABSTRACT

Vitamin B12 is essential to the formations of RBC, maintenance of the nervous system and its normal growth. The deficiency of vitamin B12 creates a case of hyperhomocysteinemia and decline of S-adenosylmethionine, which is a risk factor for depression without adequate treatment. This project had as an objective to verify the relation between depression and the deficiency of vitamin B12, through literary revision. The research is founded in 25 articles and studies obtained through data banks SciELO, PubMed and Google Acadêmico, published in the permitted period between 1979 and 2015. Of the 25 results obtained, 15 associated the deficiency of B12 with depression and 10 didn't find this relation. Some studies found that low levels of vitamin B12 are present in a greater part of depressed individuals, that the consumption of vitamin B12 leads to a better treatment than anti-depressives, individuals without depressive symptoms when treated with vitamin B12 have a smaller risk of depression, others, didn't correlate the lack of vitamin B12 as a cause of depression, but, depression leading to a lack of hunger, and because of this, lower levels of vitamin. The difference between results shows a necessity of more research in this area.

Key words: depression, deficiency of vitamin B12, homocysteine, S-adenosylmethionine.

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RESUMEN

Muchos estudios se correlacionan entre la deficiencia de vitamina B12 y la depresión. La vitamina B12 es esencial para la formación de las células rojas de la sangre y el mantenimiento y desarrollo del sistema nervioso. Su deficiencia genera una hiperhomocisteinemia y la disminución de S-adenosilmetionina, que es un factor de riesgo para la depresión. Para evaluar la relación entre la depresión y la deficiencia de vitamina B12 como un efecto causal. La investigación se basa en 25 artículos y estudios obtenidos por las bases de datos SciELO, PubMed y Google Scholar, publicados en el período entre 1979 y 2015. 25 resultados, 15 asociados con la deficiencia de vitamina B12 a la depresión y 10 no encontraron ninguna relación. Algunos estudios mostraron que los niveles bajos de vitamina B12 están presentes en los individuos más deprimidos, la reposición de la vitamina B12 conduce a una mejor respuesta al tratamiento antidepresivo, que somete sin síntomas depresivos durante el tratamiento con vitamina B12, y tienen un menor riesgo de depresión. Otros no se refieren a la falta de vitamina B12 para la depresión, pero la depresión conduce a la pérdida de apetito y, debido a la reducción de la vitamina. La diferencia entre los resultados pone en relieve la necesidad de más investigación en esta área y se extiende este campo de investigación.

Palabras claves: depresión, deficiencia de vitamina B12, homocisteína, S-adenosilmetionina.

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1 - INTRODUÇÃO

A depressão não é uma doença da atualidade: há relatos de casos no século I a.C., em que era nomeada como melancolia (CANALE; FURLAN, 2013). Atualmente estima-se que haja 350 milhões de pessoas afetadas por ela. Essa enfermidade pode reduzir/prejudicar o indivíduo afetado na prática de suas atividades diárias de trabalho, estudo e vida social. Além disso, a depressão pode causar suicídio (OMS, 2016). Assim, trata-se de um importante problema de saúde pública, inclusive porque acredita-se que ela seja a principal causa de incapacidade mental no mundo (CUNHA; BASTOS; DUCA, 2012).

Depressão é uma patologia de humor, conforme Canale e Furlan (2013):

"que se caracteriza por: lentificação dos processos psíquicos, humor depressivo e/ou irritável (associado à ansiedade e à angústia), redução de energia (desânimo, cansaço fácil), incapacidade parcial ou total de sentir alegria e/ou prazer (anedonia), desinteresse, lentificação, apatia ou agitação psicomotora, dificuldade de concentração e pensamentos de cunho negativo, com perda da capacidade de planejar o futuro e alteração do juízo de realidade."

A maior parte dos casos depressivos são geneticamente transferidos e quimicamente produzidos, ou seja, é herdado um comportamento bioquímico anormal nas regiões cerebrais que desencadeiam depressão (NARDI, 2000). Uma das primeiras teorias neurobiológicas a respeito da depressão foi a hipótese da deficiência de monoaminas (ANDRÁS, 2008) ou aminas biogênicas, que possuem uma parte alifática - amina - e uma parte aromática - catecol ou indol. O radical catecol dá origem às catecolaminas conhecidas como noradrenalina (NE), adrenalina e dopamina (DA). O radical indol dá origem a indolaminas, como a serotonina (5HT) e a histamina (BAHLS, 1999).

O sistema monoaminérgico se localiza em pequenos núcleos no tronco cerebral e mesencéfalo e se estende pelo córtex e sistema límbico. A noradrenalina, serotonina e dopamina atuam na regulação da atividade psicomotora, do apetite, do sono e, possivelmente, do humor (ALVES, 2015). A hipótese de que neurotransmissores diminuídos na fenda sináptica de locais específicos do cérebro causariam depressão, foi fundamentada com o uso de antidepressivos (CANALE; FURLAN, 2013), pois eles visam aumentar a concentração e a disponibilidade dos neurotransmissores, tanto pela inibição de sua recaptação, quanto pela inibição da enzima responsável por sua degradação (ALMADA; BORGES; MACHADO, 2014).

Em revisão bibliográfica, Schildraut (1965) e Bunney e Davis (1965) citam a hipótese catecolaminérgica, desenvolvida por Rosenblatt et al. em 1959, que associava a depressão à diminuição de catecolaminas, principalmente de NE. Mais tarde, Van Praag e Korf (1971) trouxeram a hipótese serotoninérgica, cuja teoria influenciou o desenvolvimento dos antidepressivos inibidores seletivos de recaptação da serotonina (ISRS). A hipótese dopaminérgica veio com Wilnner (1990), que apontou que a dopamina está envolvida no fenômeno da recompensa cerebral e na anedonia (ALVES, 2015).

Evidências reforçam a teoria das monoaminas. É o caso das drogas que diminuem esses neurotransmissores (reserpina), induzindo à depressão. Também o aumento dos precursores da 5HT resultam em uma ação antidepressiva leve. Já em análise do cérebro de vítimas de suicídio, assim como do líquor de pacientes deprimidos, aparecem redução da concentração de 5HT e de seu principal metabólito 5-hidroxindol acético (5HIAA) e, ainda, pacientes curados de um quadro depressivo têm grande probabilidade de voltar ao quadro caso não ingeriram triptofano (BAHLS, 1999). Por fim, doenças que ocorrem por redução de dopamina, normalmente apresentam como comorbidade, a depressão (ALMADA; BORGES; MACHADO, 2014).

Entende-se melhor a causa da depressão por deficiência de monoaminas quando se observa o local nas quais essas vias se projetam no sistema nervoso. Os neurônios noradrenérgicos são projetados para o hipotálamo, núcleos basais, sistema límbico e córtex cerebral, podendo estar associado com a depressão por sua habilidade em ativar o sistema límbico e cortical. Os neurônios serotoninérgicos são projetados para o córtex cerebral, o hipotálamo, o tálamo, os núcleos da base, o septo pelúcido e o hipocampo, que são responsáveis por uma série de comportamentos variados (ALMADA; BORGES; MACHADO, 2014).

Essa doença pode estar relacionada tanto com a alteração das quantidades de neurotransmissores, quanto com o número e a sensibilidade dos neuroreceptores (BALLONE, 2010). Uma das sugestões para a deficiência de monoamina seria a hipersensibilidade dos receptores monoaminérgicos que, por feedback, diminuiria a síntese e a liberação dos neurotransmissores. Dado que o tempo de inibição da recaptação dos neurotransmissores leva horas e o resultado da utilização dos antidepressivosdemora, em média, uma semana para surgir, a teoria monoaminérgica começou a ser questionada (CANALE; FURLAN, 2013). Outra sugestão que explicaria a deficiência dos sistemas neurotransmissores, seria a mudança da sensibilidade dos receptores pré e pós-sinápticos sem alteração, propriamente dita, da quantidade dos neurotransmissores (ALVES, 2015).

Vários estudos sugerem que a deficiência de vitamina B12 (cobalamina), muito frequente em idosos longevos, está relacionada a quadros depressivos (GERZSON, 2009; SEPPÄLÄ et al.,2013; FÁBREGAS et al.,2011). Estruturalmente, a cobalamina é formada por um átomo de cobalto situado dentro de um anel de tetrapirrólico (PANIZ et al., 2005). O íon cobalto pode se ligar a grupamentos de metila, 5' desoxiadenosil, hidroxi ou ciano dando origem a formas diferentes da vitamina (VANNUCCHI; MONTEIRO, 2010). Sabe-se, também, que ela tem importantes funções metabólicas e neurotróficas (FÁBREGAS; VITORINO; TEIXEIRA, 2011), sendo essencial para a formação de hemácias, para a manutenção do sistema nervoso e seu crescimento normal (BUTLER et al, 2006). Essa vitamina é absorvida quando associada ao fator intrínseco ou por difusão passiva. É, ainda, cofator de duas enzimas, a metilmalonil-CoA mutase e a metionina sintetase (COZZOLINO, 2009). A enzima metilmalonil-CoA mutase requer adenosilcobalamina e a metionina sintetase requer metilcobalamina como coenzima (GROPPER; SMITH; GROFF, 2012). Então, a metilmalonil-CoA mutase, juntamente com a adenosilcobalamina, converte L-metilmalonil-CoA à succinil-CoA (COZZOLINO, 2009) na mitocôndria (GROPPER; SMITH; GROFF, 2012), para o metabolismo dos lipídios (COZZOLINO, 2009). A metionina sintetase, em conjunto com a metilcobalamina, converte homocisteína (Hcy) em metionina no citoplasma da célula (GROPPER; SMITH; GROFF, 2012). Essa última reação controla dois processos: o da síntese do ácido nucléico e o de reação de metilação do organismo (COZZOLINO, 2009). Primeiramente a metilcobalamina precisa ser formada e, para isso, a cobalamina se liga à metionina sintetase para receber o grupo metil do 5-metiltetra-hidrofolato (5MTHF). Depois de formada, ocorre a transferência do grupo metil para a homocisteína com a formação de metionina (Figura 1, GROPPER; SMITH; GROFF, 2012).

 

 

Bjelland et al. (2003) acreditam que o ciclo debilitado do carbono 1 acarreta depressão. A homocisteína é um produto intermediário do ciclo do carbono 1 e é metilada pela ação da metionina sintetase, com consequente formação de metionina, situação que ocorre na presença do cofator metilcobalamina que, por sua vez, necessita do grupo metil do 5-metiltetrahidrofolato (PANIZ et al.,2005), sendo sua formação mediada pela enzima metiltetrahidrofolato redutase (COPPEN; BOLANDER-GOUAILLE, 2005). A metionina formada é condensada com o trifosfato de adenosina, que resulta na formação de S-adenosilmetionina (SAM). Para completar o ciclo, a SAM é desmetilada, formando S-adenosil-homocisteína (SAH), que sofrerá hidrólise liberando adenosina e homocisteína (PANIZ et al.,2005).

A deficiência da vitamina B12 está presente numa grande proporção de indivíduos com doenças neurológicas - 75 a 90% da população com déficit. A causa pode estar relacionada com a diminuição da disponibilidade de SAM responsável pela função neurológica saudável e por um quadro de hiperhomocisteinemia (HHcy), que é um fator de risco para doenças cardiovasculares (GROPPER; SMITH; GROFF, 2012), esclerose múltipla, depressão e epilepsia (COZZOLINO, 2009).

Durante essa via metabólica, o tetrahidrofolato (THF) é convertido em 5, 10- metiltetrahidrofolato (5,10-MTHF), através da doação do carbono da serina ou da glicina. O 5,10-MTHF pode ser usado na síntese de DNA produzindo timidina ou, reduzido, formando o 5-MTHF, que permite a conversão de Hcy em metionina. A transferência do grupo metil do 5-MTHF para Hcy volta a formar THF completando o ciclo (LUBANA et al., 2015, Figura 1).

Assim, quando há deficiência de vitamina B12 há interrupção na metilação ou remetilação da homocisteína. O organismo, para evitar o acúmulo de Hcy faz metabolização pela via da transulfuração. A homocisteína combina-se com serina para formar cistationina, pela ação da enzima cistationina- β-sintase. Posteriormente, a cistationina é hidrolisada para formar cisteína e α-cetobutirato. O α-cetobutirato é convertido a propionil-CoA, que será utilizado em outra reação dependente de vitamina B12 (figura 2), devido à enzima L-metilmalonil-CoA mutase. Dessa forma, o déficit desse nutriente impede a cascata de reações e desvia o substrato para a formação de ácido metilmalônico (MMA), que é suspeito de contribuir com danos neurológicos (PANIZ et al,2005).

A SAM é utilizada como antidepressivo desde o final da década de 1970 na Europa e desde 1999, nos Estados Unidos como suplemento alimentar nos casos de depressão e fibromialgia (FÁBREGAS; VITORINO; TEIXEIRA, 2011). Seu efeito antidepressivo pode ser explicado pela sua capacidade de doar grupamento metil, essencial para a manutenção da mielina (PANIZ et al.,2005), o que pode interferir nos receptores de monoaminas (FÁBREGAS; VITORINO; TEIXEIRA, 2011). Considera-se, ainda, o efeito nas reações de metilação envolvidas na síntese e metabolismo de dopamina, noradrenalina e serotonina (SEPPÄLÄ et al,2013).

Atualmente, reconhece-se que doses de 200-1600mg/d de SAM são tão efetivas quanto as de antidepressivos tricíclicos. Pode-se dizer que a SAM tem uma ação mais rápida do que antidepressivos convencionais, além de ter a capacidade de potencializar o efeito de antidepressivos tricíclicos (MISCHOULON; FAVA, 2002). Alta concentração de homocisteína é indicativa de sua baixa conversão para SAM, resultando na diminuição da capacidade das reações de metilação e assim, prejudicando a síntese de neurotransmissores e da membrana fosfolipídica (COPPEN; BOLANDER-GOUAILLE, 2005), podendo levar à depressão (HANNA; LACHOVER; RAJARETHINAM, 2009). O acúmulo de homocisteína é excitotóxico (SEPPÄLÄ et al.,2013) e pode inibir processos de metilação no cérebro (BJELLAND et al., 2003).

Folato, vitamina B12 e o metabolismo de monoaminas têm conexão com tetrahidrobiopterina (BH4) (BOTTIGLIERE et al., 2000), cofator nas reações de hidroxilação da tirosina e do triptofano, necessários na síntese das monoaminas. Essa é outra explicação que relaciona o mau funcionamento do ciclo do carbono 1 com a depressão (COPPEN; BOLANDER-GOUAILLE, 2005).

Deficiência alimentar (COZZOLINO, 2009), alterações no trato gastrointestinal que levem à má absorção (GROPPER; SMITH; GROFF, 2012), síndrome de Zollinger-Ellison - onde há aumento da secreção gástrica e, consequentemente a redução do pH intestinal que terá como consequência a ligação da vitamina com o fator intrínseco (COZZOLINO, 2009), deficiência pancreática - que também reduz absorção, anemia perniciosa - que reduz a produção do fator intrínseco, recessão ileal, ileíte e cirurgia bariátrica - por reduzirem a superfície de absorção, mutação gênica no par de bases 776 - por diminuir o transporte da vitamina (GROPPER; SMITH; GROFF, 2012) são algumas das razões para que um indivíduo possa desenvolver deficiência de vitamina B12, cujo diagnóstico tem como método padrão a medida de concentração sorológica (GROPPER; SMITH; GROFF, 2012) e tem como valor limítrofe a quantidade de 200pg/ml ou 150pmol/l (OH et al, 2003). A holo-Tc é a fração biologicamente ativa dessa vitamina, que se encontra diminuída antes do aparecimento de sintomas e, por isso, passou a ser dosada para detecção precoce da deficiência. (PANIZ et al, 2005).

Futterleib e Cherubini (2005) afirmam que a deficiência de vitamina B12 pode ocasionar depressão, demência e declínio da função cognitiva sendo que a reposição parenteral da vitamina parece apresentar melhoras significativas nessas condições mentais. Fábregas et al. (2011) sugeriram em seu estudo que a propriedade da vitamina B12 e do ácido fólico em metilar moléculas precursoras de monoaminas tais como a serotonina, a noraderenalina e a dopamina, poderia explicar, ao menos em parte, a fisiopatologia dos transtornos de humor associados à sua deficiência. Além das monoaminas, a síntese de S-adenosil-metionina (SAM), responsável por várias reações de metilação no cérebro e com possíveis efeitos no humor, também depende dessas vitaminas. Apesar destes estudos deixarem clara a relação entre deficiência de vitamina B12 e depressão, não está claro se a deficiência de vitamina B12 pode desencadear a depressão por si ou se é um fator associado ou até mesmo consequência, já que o estado depressivo pode causar inapetência e desnutrição (Scattolin et al., 2005).

Considerando a depressão como um problema de saúde pública, acredita-se que a sua relação com a deficiência de vitamina B12 deva ser melhor estabelecida. Dessa forma, este trabalho teve como objetivo verificar a relação entre a depressão e a deficiência de vitamina B12 como efeito causal, através de revisão literária.

 

2 - MÉTODO

A Pesquisa Bibliográfica foi realizada pelos bancos de dados SciELO, PubMed e Google Acadêmico. Foram utilizados os descritores de ciência da saúde (DeCs) "Depression classification", Causes of depression", "Etiology of depression", "Depression and vitamin B12", "Vitamin B12 deficiency", "Vitamin B12", "Homocysteine", "S-adenosylmethionine", "Hyperhomocysteine". A busca de artigos foi centralizada em estudos realizados em humanos, sendo excluídos os em roedores, dando prioridade aos que apresentaram como foco a vitamina B12, porém não eliminando os artigos que estudaram juntamente vitamina B12 e folato. Com o propósito de revelar quão notável é o tema foram levantados estudos desde períodos mais remotos até os mais atuais entre 1979 a 2015.

 

3 - RESULTADOS E DISCUSSÃO

Os resultados obtidos nessa pesquisa estão expressos nas Quadros 1, 2 e 3 e foram extraídos de 25 artigos, que focaram na pesquisa da concentração de vitamina B12 e sua influência na depressão e/ou em seu tratamento.

Os resultados obtidos nessa pesquisa estão expressos nas Quadros 1, 2 e 3 e foram extraídos de 25 artigos, que focaram na pesquisa da concentração de vitamina B12 e sua influência na depressão e/ou em seu tratamento.

Dos estudos levantados, os tipos de amostras e os focos das pesquisas são distintos, resultando em três vertentes de pesquisa. A primeira vertente é a de indivíduos depressivos ou com transtornos neuropsiquiátricos e a pesquisa da concentração de vitamina B12 (Quadro 1) feita por BALDEWICS et al (2000); BELL et al (1991); BJELLAND et al (2003); BOTTIGLIERE et al (2000); ENGSTRÖM, TRÄSKMAN-BENDZ (1999); ISSAC et al (2015); KIM et al (2007); LUNN, RAFAELSEN, VANGGAARD (1979); MOORTHY et al. (2012); NG et al, 2009; NORONHA et al (2015); OSIP et al (2014); PENNINX et al. (2000); SENGÜL et al (2013); FAVA et al (1997); SEPPÄLÄ et al (2013); HINTIKKA et al (2003) e TIEMEIER et al (2002). A segunda vertente é a que mede a concentração de vitamina B12, sua reposição e resposta à depressão (Quadro 2) feita pelos autores: FÁBREGAS, VITORINO, TEIXEIRA (2011); HANNA, LACHOVER, RAJARETHINAM (2009); HVAS et al (2004); STABLER et al (1990) e VIDAL-ALABALL et al (2005). A última vertente considera o tratamento com vitamina B12 em indivíduos sem sintomas depressivos e avaliação do risco de depressão (Quadro 3) feita por ALMEIDA et al (2010) e OKEREKE et al (2014).

Para um resultado padronizado seria importante que todas as técnicas de diagnóstico fossem as mesmas, evitando vieses decorrentes do método. Assim como seria de extrema importância a quantificação de ácido metilmalônico e homocisteína para assegurar a deficiência de vitamina B12 uma vez que, apenas a medida da concentração de vitamina B12 sérica não comprova sua deficiência (PANIZ et al., 2005). Deficiências subclínicas da vitamina B12 podem contribuir silenciosamente com problemas cardíacos e neurológicos, desde os de ordem sensorial até os de distúrbios psiquiátricos e da aprendizagem. Disfunções neurológicas isoladas podem ser o resultado clínico da deficiência crônica de vitamina B12, mesmo sem nenhum sinal de anemia (PANIZ et al., 2005). Muitos estudos, como o de Bottigliere et al. (2000), encontraram relação na deficiência de folato e depressão, devido à diminuição da oferta do grupo metil do folato no ciclo do carbono 1, observando que a concentração da vitamina B12 estava normal. Todavia eles não fizeram a medição de ácido metilmalônico. Nas amostras de Tiemeier et al (2002) e Noronha et al (2015), os pacientes depressivos relataram perda de apetite e por isso, eles sugerem que a depressão causa perda de apetite e por isso esses valores ficam alterados.

 

4 - CONCLUSÃO

A vitamina B12 é essencial para o bom funcionamento do ciclo do carbono 1 e sua deficiência leva ao acúmulo de homocisteína e à redução de S-adenosilmetionina. Esses dois metabólitos têm grande interferência no sistema nervoso pois a homocisteína é excitotóxica e a S-adenosilmetionina faz reações de metilação no cérebro.

A S-adenosilmetionina doa grupos metil, essenciais para a manutenção da mielina. Sua diminuição pode gerar falha no funcionamento dos receptores de monoaminas. Ela também participa de reações de metilação envolvidas na síntese de dopamina, noradrenalina e serotonina, portanto, sua deficiência causa diminuição na produção dessas monoaminas. Sendo assim, a deficiência de vitamina B12 gera diminuição de SAM, correspondendo à hipótese de que a depressão ocorra por alteração de receptores ou deficiência de monoaminas.

Alguns estudos concluíram, experimentalmente, que baixos níveis de vitamina B12 estão presentes na maior parte de indivíduos depressivos. Outros mostraram uma resposta melhor ao tratamento antidepressivo quando houve reposição de vitamina B12 e por fim, alguns outros comprovaram que indivíduos sem sintomas depressivos, quando tratados com vitamina B12, têm menor risco de depressão. Por outro lado, outras pesquisas não correlacionam a falta de vitamina B12 como causa da depressão, mas sim a depressão levando à perda de apetite e, em decorrência, menores níveis da vitamina.

De 25 resultados obtidos, 15 associam a deficiência de B12 à depressão e 10 não encontraram relação. Dessa forma, mesmo com argumentos de que a vitamina B12 está associada com a síntese de monoaminas e manutenção de receptores neurais, há divergência entre os resultados, evidenciando a necessidade de mais pesquisas nessa área, abrindo um campo vasto para pesquisa científica.

 

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Recebido em: 21/06/2016
Aceito em: 07/12/2016