ARTIGO DE REVISÃO REVIEW ARTICLE

 

A hipotermia como estratégia protetora de encefalopatia hipóxico-isquêmica em recém-nascidos com asfixia perinatal

 

Hypothermy as a protective strategy in asphyxiated newborns after hypoxic-ischemic encephalopathy

 

 

Adriana Silva de Araujo^I; Sídia Serotti Pacheco^I; Adriana Gonçalves de Oliveira^II; Caio Imaizumi^I; Luiz Carlos de Abreu^I

^IEspecialização em Fisiologia. Faculdade de Medicina do ABC
^IIServiço de Neonatologia. Hospital Maternidade Leonor Mendes de Barros

Endereço para correspondência

 

 

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RESUMO

INTRODUÇÃO: a encefalopatia hipóxico isquêmica neonatal é uma doença devastadora para o cérebro do recém-nascido. Nas últimas duas décadas, as pesquisas experimentais trouxeram grande avanço nos conhecimentos fisiopatológicos. Para a integridade neuronal, é necessária energia suficiente para a célula manter o equilíbrio iônico. A hipotermia tem sido estudada como um método com alto grau de neuroproteção na hipóxia-isquemia (HI).
OBJETIVO: verificar a potencialidade terapêutica da hipotermia como tratamento da encefalopatia hipóxico-isquêmica em recém-nascidos.
MÉTODO: foram consultadas as bases de dados do Medline, Lilacs, Scielo e JCR-ISI. As consultas incluíram artigos registrados entre 1993 e 2008 no idioma Português, Inglês e Espanhol.
DISCUSSÃO: encefalopatia hipóxico- isquêmica neonatal é complicação imediata à asfixia grave e pode causar graus variados de dano cerebral. As características do dano hipóxico isquêmico indicam que existe um período intermediário, em que é possível intervir interrompendo a cadeia de eventos que levam a destruição celular definitiva. Com a finalidade de proteger o cérebro dos insultos isquêmicos, utilizam-se drogas e diferentes procedimentos, tais como manitol, removedores de radicais livres, antagonistas de receptores opiáceos, supressores de metabolismo e hipotermia para minimizar as lesões.
CONCLUSÃO: o resfriamento cerebral é a conduta terapêutica promissora em reduzir danos cerebrais em recém-nascidos.

Palavras-chave: Recém-nascido; hipotermia; paralisia cerebral; fisiopatologia e encefalopatia.

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ABSTRACT

INTRODUCTION: The nutritional needs and particularly, the energetic metabolism in childhood is a controversy in the literature.
OBJECTIVE: To characterize the energetic spent at rest in children with sepsis.
METHOD: The database of Medline and SciELO was consulted. We used as search strategy the words: newborn and energy spent or sepsis in all fields.
RESULTS: In the case of sepsis , the child presents immaturity of the enzymatic system, which limits the production of some aminoacids, such as cystein (cistationase enzyme deficit in preterm), taurine, gutamine and nucleotides as coline e inositol. This fact turns those nutrients conditionally essential for children.
CONCLUSION: Many concepts for adults are used in childohood, which is not correct and may cause several consequences to the health of children.

Keywords: Sepsis; newborn; metabolism; infection.

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INTRODUÇÃO

A Encefalopatia Hipóxico Isquêmica (EHI) neonatal é uma doença devastadora para o cérebro do recém-nascido; ocorre em aproximadamente seis por 1000 nascidos vivos a termo^1,2 e surge como problema de saúde pública de difícil solução.^3-5 É mais prevalente nos países em desenvolvimento, é decorrente do insulto em si ou se instala na fase de re-oxigenação-reperfusão.⁶ Contribui significativamente para a mortalidade e morbidade neonatais, inclui sequelas no desenvolvimento neurológico para 25% a 60% dos sobreviventes.⁷

Nas últimas duas décadas, as pesquisas experimentais trouxeram grande avanço nos conhecimentos fisiopatológicos, como a descoberta da morte neuronal tardia mediada por liberação de substâncias nocivas, radicais livres e agentes inflamatórios, levando à possibilidade de tratamento mais efetivo.¹ Para a integridade neuronal, é necessária energia suficiente para a célula manter o equilíbrio iônico. O Ca²⁺ representa importante papel na excitação da membrana celular do neurônio que é mantida através de transporte ativo primário, das bombas eletrogênicas de Ca²⁺ dependentes de ATP.⁸

A hipotermia tem sido estudada como um método com alto grau de neuroproteção na EHI.^5,9 Assim, o objetivo é verificar a potencialidade terapêutica da hipotermia como tratamento da EHI em recém-nascidos.

 

MÉTODO

Trata-se de manuscrito na forma de síntese de dados. Foram consultadas bases de dados do Journal Citation Reports (JCR-ISI), Medical Literature Analysis and Retrieval System Online (Medline), Scientific Eletronic Library Online (Scielo) e Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (Lilacs).

A pesquisa abrangeu os anos de 1993 a 2008, utilizando-se os descritores: recém-nascido, hipotermia, paralisia cerebral, fisiopatologia e encefalopatia (esses descritores foram utilizados nos idiomas inglês, português e espanhol). Estes descritores (DECs) foram pesquisados na Biblioteca Virtual em Saúde (BVS) da Biblioteca Regional de Medicina (BIREME).

A seguir, os artigos foram classificados quanto ao seu tipo: revisão sistemática, revisão explanatória e artigos originais (experimentais). Quanto ao modelo do estudo, foram divididos em: caso-clínico, caso-controle, experimental, observacional e síntese-interpre-tativa.

 

RESULTADOS

A distribuição dos manuscritos é descrita na Tabela 1 e a síntese dos resultados na Tabela 2.

 

 

 

 

 

 

 

 

DISCUSSÃO

A Encefalopatia Hipóxico Isquêmica (EHI) neonatal é a complicação imediata à asfixia grave e pode causar graus variados de dano cerebra¹, que associados a alterações metabólicas, levam às alterações fisiológicas, que se traduzem por manifestações clínicas secundárias ao comprometimento fisiológico ou estrutural.^1,28

Não há mudanças histopatológicas num curto período de isquemia, porém a deterioração no estado energético com mudança metabólica ocorre rapidamente, podendo ser observada nos primeiros cinco minutos pós-isquemia; são mais pronunciadas na zona central do que na zona de penumbra e não progridem nos primeiros 30 minutos.¹⁰ O dano cerebral após a isquemia inclui três fases: despolarização, cascata bioquímica e lesão de reperfusão.¹¹

A redução da síntese de ATP prejudica o equilíbrio iônico através da membrana celular, invertendo as concentrações dos íons gerando edema cerebral^1,12 e a excitotoxicidade é o processo responsável pelo dano da EHI. John Olney (1970) popularizou este termo, para explicar a fisiopatologia da isquemia cerebral, que se refere à morte celular mediada pelo excesso de estimulação excitatória extracelular nos receptores de aminoácidos.^13,14

A cascata de eventos tem início com o neurotransmissor glutamato que atua como aminoácido excitatório no receptor NMDA, relacionado à abertura de canais de Ca²⁺ que, em altas concentrações, promove alterações indesejáveis como ativação das fosfolipases A e C, que leva a hidrólise dos fosfolipídios e gera agressão celular.¹⁴ Os ácidos graxos e o ácido araquidônico são liberados acarretando edema celular¹ por influxo de Na⁺, Cl^- e H₂O, que resulta em sobrecarga osmolar, ativa mensageiros secundários, fosforilação oxidativa e morte neuronal.¹ Neste quadro de excitotoxicidade a produção de radicais livres ultrapassa a defesa antioxidante, gerando lesão na membrana plasmática e no citoplasma neuronal.¹⁴

Após esse evento osmótico, ocorrem na mitocôndria liberação do citocromo C que, associado a outros ativadores das caspases, modifica o transporte de elétrons, perda do potencial transmembrana, alteração do ciclo metabólico de óxido-redução, produção de radicais livres pela cadeia transportadora de elétrons e depleção de ATP, fatos estes que corroboram para a morte celular.^29,30

Esta condição fisiopatológica gera uma retro-alimentação positiva, ou o chamado Ciclo de Hodkins Positivo, que gera despolarização da membrana, abertura de canais NMDA pelo glutamato e influxo Ca²⁺. Esse evento é mediado pela membrana plasmática, pelas Ca²⁺ ATPases do retículo endoplasmático e pelos mecanismos de transporte de Ca²⁺ ao nível da membrana plasmática, por transporte ativo, resultando em gasto de ATP. Enzimas celulares envolvidas em processos autodigestivos são ativadas pelo excesso de Ca²⁺ que estimulam uma seqüência de reações enzimáticas tóxicas^5,13 que podem ser explicadas como: danos a fosforilação oxidativa, diminuem a função mitocondrial e a produção de energia; Ativação de fosfolipases que agem nos fosfolipídios contribui para a destruição da membrana neuronal; A ativação de proteases pelo Ca²⁺ com produção de radicais livres que agem na membrana fosfoli-pídica, quebram a membrana e destroem a célula; Ativação da NOsintetase (NOS) aumenta os níveis de NO que produz radicais livres; Ativação da proteína quinase C (PKC), produz fosforilação de proteínas responsáveis pelos mecanismos de saída de Ca²⁺.¹⁴

As enzimas caspases, aumentadas pelo NO, ativadas pelo Citocromo C, que é liberado imediatamente após o episódio HI, iniciam e executam a morte celular programada, apoptose.^1,15

Simultaneamente, há também a atuação da cascata inflamatória no processo de excitotoxicidade, que é a maior determinante da morte neuronal que segue a isquemia.⁹ Diversas evidências experimentais indicam seu envolvimento na patogênese da lesão isquêmica cerebral. A isquemia do SNC aciona a reação inflamatória, que se caracteriza pelo influxo de leucócitos e monócitos, sugerindo o envolvimento de diversas citocinas, principalmente interleucina-6 (IL-6), fator de necrose tumoral-α (TNF-α) e IL-1β.²

Os radicais livres, citados acima, agem desordenadamente^1,30 e induzem necrose e apoptose²⁹, sobretudo no RN pré-termo que nasce com uma proteção insuficiente contra os radicais livres de O_2.¹²

A necrose é um processo acidental, passivo, onde a morte celular se produz por um dano direto, irreversível, de todas as estruturas celulares, como na isquemia severa.¹⁶ O processo pode terminar em uma neoformação tecidual, a cicatrização, com uma deformação da arquitetura do tecido.²⁹

No mecanismo de apoptose a mitocôndria é o ponto principal. No quadro de EHI ela tem sua permeabilidade aumentada através da abertura de poros de transição, liberando múltiplas moléculas pro-apoptóticas, como o Citocromo C e as Caspases 2 e 3.¹⁵

Além desses mecanismos de lesão, quando há recuperação do fornecimento de O₂ e o restabelecimento da fosforilação oxidativa, ocorrem mais danos. A re-introdução do sangue oxigenado pode desencadear lesões teciduais intensas. Se a cadeia de transporte de elétrons mitocondriais fica comprometida, poderá desencadear alterações eletrolíticas e bioquímicas que aceleram a glicólise, causam produção exagerada de ATP com proporcional aumento da cadeia fosforilativa, fato este que aumenta a acidose lática, desencadeia a produção de radicais livres tóxicos que afetam a recuperação mitocondrial e atuam contra os efeitos benéficos da reperfusão inibindo a respiração mitocondrial o que torna impossível a recuperação ou agrava a lesão inicial. Esta é a situação conhecida como lesão de reperfusão.^10,16,17

A manutenção de um fluxo sanguíneo reduzido na área isquêmica permite a ocorrência de disfunção celular sem morte eminente, isto permite uma recuperação celular dependendo do tempo e intensidade da isquemia.^10,18 Este território cerebral, conhecido como zona de penumbra, é a meta das tentativas de recuperação nas isquemias definitivas e provavelmente o lugar onde as mudanças metabólicas podem causar a lesão de reperfusão.¹⁰

Na fase de reperfusão, os Ácidos Graxos Livres (AGL) acumulados no tecido cerebral, durante a isquemia, sofrem metabolização formando radicais livres que promovem a peroxidação lipídica, que se propaga na forma de uma reação em cadeia autocatalítica.¹⁹

A reperfusão parece não interferir com a função mitocondrial em tecidos cerebrais submetidos até 30 minutos de isquemia, porém períodos maiores fazem com que a retomada da função mitocondrial não seja completa e o consumo de O₂, mantém-se abaixo do período pré-isquêmico.^10,16

Nesta condição clínica o tratamento atual para as crianças com EHI é de suporte, com atendimento para as convulsões e estabilização dos parâmetros fisiológicos.^20,21

As características do dano HI indicam que existe um período intermediário, antes do dano secundário, em que é possível intervir interrompendo a cadeia de eventos que levam a destruição celular definitiva. Este período é chamado de janela terapêutica e evidências experimentais sugerem que não dura mais que seis horas.²²

Baseando-se nesta janela, estudos focam maneiras de proteger o cérebro dos danos isquêmicos. Muitas drogas e diferentes procedimentos, como hipotermia, uso de manitol, removedores de radicais livres, antagonistas de receptores opiáceos, supressores de metabolismo, entre outros, são testados para minimizar as lesões.²¹

Outra estratégia protetora utilizada tem sido o resfriamento. Existem comunicações²² que datam de 1964 em estudos controlados que sugeriram uma melhor evolução neurológica em RN resfriados em banhos de água fria por 10 minutos após o nascimento. A hipotermia é um método de tratamento que promove efetividade em seu uso experimental e clínico.^15,21

As bases fisiológicas para a neuro-proteção nas lesões isquêmicas encefálicas, através da hipotermia no tratamento da asfixia neonatal, é fato descrito na atualidade.²⁴

Rosommoff, em 1956, foi o primeiro a reportar que a hipotermia profunda (23 °C) reduzia o dano isquêmico após uma oclusão experimental da artéria cerebral média em cães. Igualmente, a hipotermia profunda ficou limitada devido ao grande número de efeitos indesejáveis quando da sua utilização, tais como, acidose, hipercoagulação sanguínea, demora na recuperação da anestesia, comprometimento hemodinâmico, arritmia miocárdica e hipotensão.

Por outro lado, a partir dos anos 90, diversos estudos têm corroborado com a hipótese do uso da hipotermia moderada (31°C - 33°C), aquela mantida durante 80 a 100 minutos, de apresentar as mesmas propriedades protetoras, sem os efeitos deletérios da hipotermia profunda.^9,23,24

Os riscos deste procedimento são proporcionais ao grau de resfriamento, quando o mesmo ocorre em temperaturas abaixo de 34ºC.²⁵ Relatos de Blackmon et al.²⁶ descrevem que Miller e Westin demonstraram um aumento na sobrevivência, sem paralisia cerebral ou retardo mental, em recém-nascidos que foram rapidamente resfriados de 23ºC a 32ºC. Outrossim, um alto grau de proteção cerebral foi confirmado pelo abaixamento da temperatura a 32°C até duas horas após o dano isquêmico.⁹

Estudos experimentais em animais têm demonstrado que a moderada hipotermia, com uma redução de 3 a 4°C da temperatura corporal, imediatamente após a HI, preserva o ATP, reduz o edema citotóxico e melhora a função do tecido encefálico.^20,26 Por outro lado, a redução da temperatura após seis horas do evento HI, e com instalação de crises convulsivas, não produz efeito neuroprotetor.¹⁸

A base biológica da neuroproteção com a hipotermia baseia-se no decréscimo no metabolismo energético, a diminuição da demanda de O₂ pelo encéfalo, redução na densidade de aminoácidos excitatórios, redução da produção de radicais livres de O₂ e redução da infiltração leucocitária nas áreas isquêmicas, diminuição da ativação microglial e da despolarização isquêmica.^{9,11,15,22,23,26}

Há diminuição do volume de edema cerebral, a liberação de Citocromo C e a sua ativação são menores após 72 horas de hipotermia, inferindo que a hipotermia pode atuar como inibidor da ativação das caspases no cérebro do RN, prevenindo a morte celular por apoptose.¹⁵

A hipotermia com resfriamento do corpo inteiro até 33,5 ºC, realizada nas primeiras seis horas após o nascimento e continuada por 72 horas reduz a morte e as sequelas severas e moderadas em RN de termo com encefalopatia. Em estudos experimentais em animais (ovelhas, ratos e porquinhos da índia), a hipotermia demonstrou ser benéfica quando implementada até cinco horas e 30 minutos após a isquemia cerebral.^4,20,21,26

Por outro lado, a hipotermia seletiva da cabeça combinada com uma moderada hipotermia sistêmica de 34,4°C é um estável e bem tolerado método de reduzir a temperatura cerebral.²¹

A hipotermia de corpo inteiro associada com a hipotermia seletiva da cabeça tem sido utilizada com o intuito de minimizar o risco de efeitos adversos sistêmicos.²⁰ Shankaran et al.⁷ demonstram, em estudos com animais, que houve benefícios da hipotermia de corpo inteiro em reduzir a morte e as sequelas severas e moderadas no período neonatal.

A hipotermia de RN com EHI pode ser benéfica sobre a morte ou as sequelas em latentes avaliados aos 18 e 22 meses. Os efeitos adversos podem ser considerados pequenos se comparados aos benefícios potenciais⁷. Além disso, são proporcionais ao grau de resfriamento, com problemas de maior significância clínica ocorrendo em temperaturas bem abaixo de 34°C. No entanto, experimentalmente, a neuroproteção ocorre em temperaturas de 34°C ou maiores.^5,21,25

Questões relevantes como temperatura, tempo de resfriamento e reaquecimento, local de resfriamento, ainda precisam ser respondidas²⁰, bem como o uso concomitante de medicamentos removedores de radicais livres e antagonistas de glutamato.¹⁸

O sistema nervoso central (SNC) apresenta grande vulnerabilidade aos danos HI. Nestas condições, diversos mecanismos de lesão são ativados e se comportam como uma cascata bioquímica num processo de excitotoxicidade, causando a morte de diversos neurônios.

Além disso, há lesão de reperfusão, causada por reações químicas que ocorrem em alguns neurônios no momento em que a circulação sanguínea e o fornecimento de O₂ são regularizados, aumentando a lesão causada pelo dano inicial.

Por haver tantos mecanismos de lesão para o insulto HI, até a atualidade não existe um tratamento eficaz para impedir a instalação da EHI. Portanto, diversos estudos têm sido desenvolvidos com a finalidade de buscar este tratamento. Evidências indicam que a hipotermia em RN com EHI moderada ou severa, vem demonstrando eficácia neuroprotetora, pois reduz os riscos de morte e sequelas neurológicas sem efeitos adversos significativas.

A consistência dos benefícios e suas bases científicas indicam que a hipotermia pode ser uma opção atrativa para a neuroproteção na EHI, porém para efetivá-la ainda são necessários mais estudos randomizados que comprovam este efeito benéfico.

Assim, a hipotermia é uma terapia promissora que precisa ser considerada e investigada o mais breve possível. Para confirmar a segurança e eficácia em testes com humanos, é necessária a realização de estudos randomizados e controlados.²⁰ Os recém-nascidos com encéfalopatia hipóxico-isquêmica desenvolvem quadros clínicos que os limitam nas atividades diárias, quer com lesões pontuais ou extensas do sistema nervoso.

A hipotermia é um recurso terapêutico a ser considerado na estratégia dea tratamento dos recém-nascidos acometidos com encefalopatia hipóxico-isquêmica.

 

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Endereço para correspondência
Luiz Carlos de Abreu
Faculdade de Medicina do ABC
Avenida Príncipe de Gales, 821. Santo André, SP
E-mail: abreu.luizcarlos@gmail.com

Recebido em: 16/08/2008
Modificado em: 28/09/2008
Aceito em: 05/11/2008