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Journal of Human Growth and Development

Print version ISSN 0104-1282On-line version ISSN 2175-3598

J. Hum. Growth Dev. vol.29 no.2 São Paulo May/Aug. 2019

http://dx.doi.org/10.7322/jhgd.v29.9418 

ARTIGO ORIGINAL

 

Síndrome da insensibilidade androgênica completa e revisão de literatura

 

 

Mauricio Giusti CalderonI, III; Carolina Maria Barbosa LemosII; Mariana Drigo AlemII; Thais Cristina PinelliII; Rodrigo Daminello Raimundo.III

IHospital Municipal Dr. Moysés Deutsch - M'Boi Mirim - Departamento de Cirurgia Pediátrica - São Paulo, SP - Brasil
IIUniversidade Anhembi Morumbi - São Paulo, SP - Brasil
IIILaboratório de Delineamento de Estudos e Escrita Científica, Centro Universitário Saúde ABC - Santo André, SP - Brasil

Endereço para correspondência

 

 


RESUMO

INTRODUÇÃO: A síndrome da insensibilidade androgênica completa (SIAC) é relatada desde 1923, mas foi em 1953 que ficou conhecida como "feminilização testicular". É uma doença genética recessiva rara, ligada ao cromossomo X, causando diversas mutações no receptor de androgênio. A principal apresentação clínica na infância é a presença de hérnia inguinal bilateral em indivíduos fenotipicamente femininos com uma incidência estimada de 0,8% a 2,4%. Apresentamos um caso de insensibilidade androgênica completa, com revisão de literatura dos métodos diagnósticos pré operatórios.
RELATO DO CASO: Apresentamos uma criança de 3 anos e 6 meses de idade com fenótipo feminino, nascida em São Paulo, Brasil diagnosticada com síndrome da insensibilidade androgênica completa, durante a cirurgia de herniorrafia inguinal bilateral e apresentamos potenciais alternativas diagnósticas a fim de evitar esse tipo de surpresa durante a cirurgia.
CONCLUSÃO: Em meninas pré-puberes, portadoras de hérnia inguinal bilateral, a pesquisa de SIAC se faz necessária, técnicas genéticas que utilizam a pesquisa da cromatina X ou do cromossomo Y seriam as melhores escolhas.

Palavras-chave: síndrome de resistência a andrógenos, receptores androgênicos, transtornos do desenvolvimento sexual, Hérnia, criança.


 

 

Síntese dos autores

Por que este estudo foi feito?

Para reportar um caso de Síndrome da insensibilidade androgênica completa.

O que os pesquisadores fizeram e encontraram?

Este é um relato de caso e revisão da literatura sobre métodos de diagnóstico pré-operatório.

O que essas descobertas significam?

A investigação da Síndrome da insensibilidade androgênica completa deve ser padrão em meninas pré-púberes com hérnia inguinal bilateral.

 

INTRODUÇÃO

A cirurgia de herniorrafia inguinal é uma das mais realizadas1 . A principal apresentação clínica na infância da síndrome da insensibilidade androgênica completa (SIAC), é a presença de hérnia inguinal bilateral. A incidência de SIAC em meninas com hérnia inguinal varia de 0.8% a 2.4% 2,3.

SIAC é uma doença genética rara, recessiva, ligada ao X, com prevalência estimada entre 1: 20.000 e 64.000 nascimentos4,5. SIAC é causada devido a diversas mutações que ocorrem no receptor de androgênio (RA). Assim, a resposta das células alvos para testosterona e dihidrotestosterona (DHT) é suprimida6.

Geralmente se faz o diagnóstico de CAIS na puberdade, sendo a queixa mais frequente a amenorréia primária, acompanhada da ausência ou redução de pilificação pubiana e axilar, dispareunia, ausência de acne, ausência da mudança da voz na puberdade6. Os seios estão, normalmente, bem desenvolvidos e os contornos corporais femininos estão presentes ocasionado pela aromatização periférica da testosterona em estradiol7. O valor da testosterona sérica encontrada é acima da faixa normal para mulheres, o valor sérico de estradiol pode encontrar-se normal ou elevado e os valores de LH e FSH séricos apresentam-se elevados7.

O tratamento para esses pacientes consiste em gonadectomia profilática, reposição hormonal, cálcio e vitamina D, e cirurgia de vaginoplastia8.

Descrevemos um caso de paciente com SIAC cujo diagnóstico foi consequente ao achado inesperado de testículo no saco herniário durante a cirurgia de herniorrafia inguinal bilateral e apresentamos uma revisão de literatura das potenciais alternativas diagnósticas para evitar essa situação.

 

RELATO DE CASO

Paciente de 3 anos e 6 meses com fenótipo feminino, natural e procedente de São Paulo, Brasil, atendida no ambulatório de especialidade, devido a hérnia inguinal bilateral e hérnia umbilical. Foi submetida a cirurgia eletiva de herniorrafia inguinal bilateral e umbilical. Durante a realização da herniorrafia inguinal, foi identificada a presença de conteúdo no saco herniário bilateralmente, realizado a exploração com abertura do mesmo e verificado a presença do testículo em ambos os lados, sendo que o da esquerda tinha tamanho, forma, consistência e aspecto normal, (Figura 1A). No lado direito, apresentava formato e tamanho bem diminuídos, além de consistência endurecida em relação ao contralateral (Figura 1B). A gônada esquerda foi fixada dentro do canal inguinal esquerdo, uma vez que o diagnóstico de CAIS fora feito no intraoperatório e não se tinha avisado a família, e nem se tinha um termo de consentimento, para realizar uma cirurgia esterilizadora, optou-se pela orquiectomia direita e o material foi enviado para anatomopatológico (AP). Não foram encontradas trompas de Falópio, nem ovários. O exame AP apresentou como conclusões: Testículo pré-puberal, Epidídimo sem particularidades (Figuras 1C e 1D). Sem sinais morfológicos de malignidade. Feito posteriormente exame de cariótipo e encontrado resultado 46 XY.

Posteriormente, a paciente foi submetida a nova cirurgia, em outro serviço, sendo realizada tanto a medida do comprimento vaginal quanto a gonadectomia esquerda, sendo o material também encaminhado ao AP. A medida do comprimento vaginal, foi de 5 cm e o resultado AP apresentou como conclusões: Testículo pré-pubere exibindo fibrose estromal e capsular, epidídimo imaturo e vaso deferente sem alterações histológicas significativas.

 

DISCUSSÃO

A síndrome da insensibilidade completa ao androgênio, é uma das principais causa de distúrbio da diferenciação sexual, apresenta um quadro clínico formado por uma paciente de fenótipo feminino, apesar de um cariótipo 46 XY com desenvolvimento testicular irrestrito. A principal causa é a resistência periférica a todos os esteroides androgênicos devido a uma mutação no gene receptor do androgênio (RA), localizado na região q11-1 do cromossomo X, com 8 exons que codifica uma proteína de 919 aminoácido, que é detectada em mais de 95% das mulheres com SIAC9-11.

O RA é um fator de transcrição intracelular pertencente à superfamília de receptores nucleares, é necessário regular a transcrição de genes-alvo para iniciar uma série de eventos moleculares necessários para a diferenciação sexual masculina11. É composto por três principais domínios funcionais, um domínio transativacional N-terminal, envolvido na ativação transcricional dos genes alvo; um domínio de ligação ao DNA; e o domínio de ligação ao ligante C-terminal, que está envolvido na dimerização e na ativação transcricional12.

As características do paciente incluem: desenvolvimento normal da mama, ausência ou pêlos pubianos e axilares esparsos, aparência genital externa normal com uma vagina de diferentes comprimentos que termina em fundo cego, ausência de útero, trompas e ovários. Gônadas sob a forma de testículos geralmente estão localizadas no caminho da descida testicular, podendo estar localizados intra abdominal, ou no anel inguinal interno, ou em grandes lábios da vagina. Os androgênios sob a forma de testosterona, são produzidos normalmente por estas gônadas. Além disso, o estrogênio e a atividade da aromatase preservados, são responsáveis pelo desenvolvimento de mamas nessas pacientes4-6,9,11.

A CAIS ocorre de 0,8% a 2,4% dos casos de hérnia inguinal bilateral em indivíduos fenotipicamente femininos2,3. Frente a essa associação foi realizado um estudo na Irlanda e no Reino Unido em 1999 com a participação de 110 cirurgiões pediátricos, perguntando se eles excluíam CAIS nos casos de hérnia inguinal em meninas. Quarenta e um porcento dos médicos não excluíam CAIS, pois acreditam que a incidência é muito baixa, os outros 59% excluem CAIS no intra-operatório examinando o ovário ou a trompa de Falópio13. Dessa forma pode-se afirmar que o segundo meio mais comum de se diagnosticar, é através da cirurgia de correção de hérnia, uma vez que o diagnóstico mais prevalente é o feito na puberdade a partir da queixa de amenorréia primária4,6,7. Situação semelhante ocorre no Brasil, onde a maioria dos cirurgiões não fazem rastreio de CAIS devido à sua baixa incidência. Dessa forma o diagnóstico pode ocorrer inesperadamente durante a realização da herniorrafia inguinal bilateral, como relatado.

Viner et al.14 estudando pacientes com CAIS encontraram que aproximadamente 80% apresentavam hérnia inguinal, sendo 31% unilateral e 59% bilateral, e os testículos eram palpáveis em aproximadamente 80% dos casos. Assim sendo, a presença de hérnia inguinal bilateral em meninas, deve levantar suspeita do cirurgião sobre o genótipo da criança, e tem sido sugerido excluir CAIS em todas as meninas pré-púberes que apresentam hérnia inguinal bilateral utilizando-se de métodos de rastreio como a ultrassonografia1 , medida do comprimento vaginal3, pesquisa de cromatina X2, pesquisa do cromossomo Y15 ou cariótipo14.

Um método diagnóstico rápido, barato, de fácil realização e ampla aceitação foi conduzido no Southampton General Hospital por Rahman et al15. O método de investigação se realizou através do esfregaço de mucosa oral, utilizando a técnica de extração de DNA específico do cromossomo Y. O resultado desse exame demorou em média 4,9 dias em comparação com no mínimo de 10 dias para um cariótipo. Como desvantagem, esse método apresentou apenas 25 amostras adequadas para extração de DNA em um total de 29 amostras. O estudo prospectivo de German et al.2 utiliza esfregaço de mucosa oral para pesquisa da presença de cromatina X, a qual foi encontrada em 32 dos 35 pacientes estudados. Em 32 pacientes, a cromatina X estava presente em 15 - 55% das células, entretanto este estudo foi feito com um pequeno número de pacientes.

Sarpel et al.3 estudaram e identificaram padrões de comprimento vaginal em meninas com hérnia inguinal bilateral. A vantagem desse método é a criação de uma ferramenta de triagem barata e de fácil realização capaz de auxiliar no reconhecimento precoce da patologia, além de auxiliar os cirurgiões durante o diagnóstico intraoperatório nos casos em que tuba e ovários são difíceis de examinar. Como desvantagem o método de triagem teve resultado falso positivo e falso negativo, logo faz-se necessário a realização de um estudo randomizado multicêntrico para avaliar o valor estatístico desta medida.

Os cirurgiões podem reparar hérnias inguinais e não identificar a patologia subjacente1, com isso, temos certeza dos benefícios do diagnóstico pré-operatório. Caso seja realizada a ultrassonografia antes do procedimento cirúrgico será possível identificar precocemente a presença da gônada e assim planejar de uma forma mais precisa a cirurgia1. A presença de hérnia inguinal durante a infância não deve ser considerada como indicação para uma gonadectomia precoce. Após o reparo herniário, a gônada deve ser fiada no anel inguinal interno ou reposicionada no abdome10. Essa abordagem confere mais tempo para a paciente e seus familiares a aceitarem e compreenderem a doença e suas repercussões. Ajuda em decisões importantes com relação ao tratamento e o momento da orquiectomia, uma vez que a malignidade gonadal em pacientes com CAIS aumenta com a idade, variando de 3% aos vinte anos a 30% aos 50 anos4, podendo ainda ter uma variação global de aproximadamente 50 %5.

Se a gonadectomia for considerada, é responsabilidade dos cirurgiões avaliar o equilíbrio individual de riscos e benefícios e informar isso ao paciente9. A orquiectomia realizada antes da puberdade diminui a chance de malignização5, porém é necessário o uso de terapia de substituição hormonal, para garantir a indução da puberdade e manutenção das função sexual, bem estar psicossocial e saúde óssea9. O adiamento de eventual gonadectomia na idade adulta, permite não somente a puberdade espontânea, mas permite a tomada de decisão informada e autorizada pelo paciente. Também, se a orquiectomia é realizada após a puberdade, a densidade óssea adequada é preservada, as características sexuais secundárias se desenvolvem devido a aromatização da testosterona em estradiol, não necessitando portanto de terapia de reposição hormonal5,9. Entretanto, a dificuldade de seguir esta conduta em um país que apresenta um sistema de saúde falho, eleva consideravelmente as chances de ocorrer uma alteração maligna nos testículos.

 

CONSIDERAÇÕES FINAIS

Em meninas pré-puberes, portadoras de hérnia inguinal bilateral, acreditamos que a pesquisa de CAIS se faz necessária, seja ela por qualquer metodologia, ao nosso ver a pesquisa da cromatina X ou do cromossomo Y seriam exames minimamente invasivos, de boa aceitação pelo paciente e seus familiares, tem baixo custo, em comparação aos outros métodos e de fácil realização. Com a adoção desses procedimentos podemos obter uma indicação cirúrgica mais precisa e evitar surpresas no intraoperatório, conferindo mais tempo para a paciente e seus familiares entenderem esse distúrbio e suas repercussões.

 

Agradecimentos

Os autores agradecem ao Dr. Claudio Leone, Professor Associado do Departamento de Saúde Pública da Universidade de Saúde Pública de São Paulo e aos membros do Laboratório de Delineamento de Estudos e Escrita Científica da Faculdade de Medicina do ABC (FMABC), pela análise crítica.

Presented at

XXXIII Congresso Brasileiro de Cirurgia Pediátrica, Campo Grande, Brazil. November 14th, 2016.

Conflicts of Interest and Source of Funding

The authors have disclosed that they have no relationship with, or financial interest in, any commercial companies pertaining to this article.

 

REFERÊNCIAS

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Endereço para correspondência:
mauriciogcalderon@gmail.com

Manuscrito recebido: Setembro 2018
Manuscrito aceito: Agosto 2019
Versão online: Outubro 2019

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