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Cadernos de Pós-Graduação em Distúrbios do Desenvolvimento

Print version ISSN 1519-0307On-line version ISSN 1809-4139

Cad. Pós-Grad. Distúrb. Desenvolv. vol.17 no.1 São Paulo June 2017

http://dx.doi.org/10.5935/cadernosdisturbios.v17n1p8-25 

ARTIGOS

 

Comportamento materno: uma revisão da inter-relação com a toxicologia do desenvolvimento em roedores

 

Developmental toxicology: a review of maternal behavioral aspects in mammals

 

Comportamiento materno: una revisión de la inter-relación con la toxicología del desarrollo en roedores

 

 

Esther Lopes Ricci Adari CamargoI; Julia Zaccarelli-MagalhãesII; André Rinaldi FukushimaIII; Helenice de Souza SpinosaIV

IUniversidade Presbiteriana Mackenzie
IIUniversidade de São Paulo
IIIUniversidade São Judas Tadeu
IVUniversidade de São Paulo

 

 


RESUMO

A toxicologia do desenvolvimento é uma ciência que estuda os efeitos adversos que ocorrem nos organismos em desenvolvimento, expostos a diferentes agentes químicos antes da concepção, durante o desenvolvimento pré-natal e pós-natal até a puberdade. Recentemente, o interesse pelo estudo do comportamento materno no contexto da toxicologia do desenvolvimento cresceu, uma vez que, os cuidados com o neonato de mamíferos podem causar grande impacto no seu desenvolvimento. Desse modo, essa revisão teve como objetivo elucidar o comportamento materno e sua importância para o desenvolvimento da saúde mental e física da prole, bem como, as consequências deletérias da negligência materna e sua inter-relação com toxicologia do desenvolvimento, focando nos aspectos do comportamento materno em roedores, por esse ser o modelo de escolha em estudo de toxicidade pré-clínicos. Para tanto, foi realizado levantamento bibliográfico em livros, periódicos e teses obtidos nas bases de dados PubMed, Scopus e ScienceDirect entre os anos de 1966 e 2017. Os trabalhos selecionados mostraram que o comportamento materno é fundamental para o desenvolvimento da prole de roedores. Assim, alterações no vínculo mãe-filhote podem gerar distúrbios sociais permanentes nos filhotes, evidenciando a importância de estudos no âmbito comportamental. Esses estudos também mostraram a importância da regulação endócrina e neuroquímica na manifestação do comportamento materno, em especial o neurotransmissor dopamina, já que ao controlar a síntese e secreção de prolactina, atua na manifestação do vínculo mãe-filhote, necessário para despertar os cuidados da mãe no desenvolvimento da prole. Outro aspecto relevante foi que substâncias como praguicidas e fármacos, quando presentes no período gestacional, podem levar a modificações permanentes às gerações futuras, tanto de origem física-anatômica quanto relacionados ao comportamento.

Palavras-chave: Toxicologia do Desenvolvimento, Teratologia, Toxicologia Reprodutiva, Comportamento Materno.


ABSTRACT

Developmental toxicology is a science that studies the adverse effects that occur in developing organisms, exposed to different chemical agents before conception, during prenatal and postnatal development until puberty. Recently, the study of maternal behavior in the context of developmental toxicology has gained interest, since the care of mammal's neonate can have a great impact on their development. Thus, this review aimed to elucidate maternal behavior and its importance for the development of the mental and physical health of offspring, as well as the deleterious consequences of maternal neglect and its interrelationship with developmental toxicology, focusing on aspects of maternal behavior toxicity in rodents, as they are the first choice in preclinical toxicity studies. For this purpose, a bibliographic survey was carried out in books, periodicals and theses obtained from the PubMed, Scopus and ScienceDirect databases between 1966 and 2017. Selected papers showed that maternal behavior is fundamental for the development of rodent offspring. Therefore, changes in the mother-infant bond may generate permanent social disturbances in the offspring, evidencing the importance of behavioral studies. These studies also showed the importance of endocrine and neurochemical regulation in the manifestation of maternal behavior, especially the neurotransmitter dopamine, since it controls the synthesis and secretion of prolactin, a hormone that acts in the manifestation of the mother-child bond necessary to awaken the mother's care in offspring development. Another relevant aspect is that substances such as pesticides and drugs, when present in the gestational period, can lead to permanent modifications to future generations.

Keywords: Developmental Toxicology, Teratology, Reproductive Toxicology, Maternal Behavior.


RESUMEN

La toxicología del desarrollo es una ciencia que estudia los efectos adversos que ocurren en los organismos en desarrollo, expuestos a diferentes agentes químicos antes de la concepción, durante el desarrollo prenatal y postnatal hasta la pubertad. Recientemente, ha ganado interés el estudio del comportamiento materno en el contexto de la toxicología del desarrollo, ya que los cuidados con el neonato de mamíferos pueden causar gran impacto en su desarrollo. De este modo, esta revisión tuvo como objetivo elucidar el comportamiento materno y su importancia para el desarrollo de la salud mental y física de la prole, así como, las consecuencias deletéreas de la negligencia materna y su interrelación con la toxicología del desarrollo, enfocándose en los aspectos del comportamiento En el caso de los roedores, por ser el modelo de elección en estudio de toxicidad preclínica. Para ello, se realizó un levantamiento bibliográfico en libros, periódicos y tesis obtenidos en las bases de datos PubMed, Scopus y ScienceDirect entre los años de 1966 y 2017. Los trabajos seleccionados mostraron que el comportamiento materno es fundamental para el desarrollo de la prole de roedores. Así, alteraciones en el vínculo madre-cachorro pueden generar disturbios sociales permanentes en los cachorros, evidenciando la importancia de estudios en el ámbito comportamental. Estos estudios también mostraron la importancia de la regulación endocrina y neuroquímica en la manifestación del comportamiento materno, en especial el neurotransmisor dopamina, ya que al controlar la síntesis y secreción de prolactina, actúa en la manifestación del vínculo madre-hijo, necesario para despertar los cuidados de la madre En el desarrollo de la descendencia. Otro aspecto relevante fue que sustancias como plaguicidas y fármacos, como presentes en el período gestacional, pueden llevar a modificaciones permanentes a las generaciones futuras, tanto de origen físico-anatómico y relacionadas con el comportamiento.

Palabras-clave: Toxicología del Desarrollo, Teratología, Toxicología Reproductiva, Comportamiento Maternal.


 

 

1 - INTRODUÇÃO

A história da toxicologia acompanha e faz parte da história da humanidade, bem como dos demais organismos que lutam para permanecerem vivos. No início, saber distinguir o que era tóxico estava relacionado apenas à necessidade de separar aquilo que podia ser utilizado como fonte de alimento, daquilo que não podia. Na Idade Média, o que se sabia ser tóxico passou a ser empregado tanto nas ferramentas de caça como agentes bélicos, quanto para fins políticos - fase dos envenenadores nas cortes dos reis - fato esse amplamente descrito na história da humanidade. Nessa perspectiva, refere-se que na Idade Média houve o "aprimoramento da arte de envenenar", recorrendo-se aos "venenos" como finalidade política e econômica.

Em meados da década de 60, ocorreu o incidente mundialmente conhecido como caso da talidomida. A talidomida foi sintetizada na Alemanha no início da década de 1950 e foi comercializada em 1957 com o nome Contergan®.

Este fármaco possuía propriedades sedativas e antieméticas, sendo amplamente utilizado por toda a Europa. (SEUMA; BRUSAU; LABORDA, 2003). Por ser considerado seguro, começou a ser utilizado para controlar sintomas do primeiro trimestre da gravidez relacionados à êmese, porém foi retirado do mercado em poucos anos quando Lenz e MacBride observaram que essa substância estava relacionada a malformações congénitas, com cerca de 12.000 casos de neonatos com focomelia (DIGGLE, 2001).

Desde então a talidomida foi rotulada como "amaldiçoada" dentro da esfera médica, porém esse ocorrido tornou-se um marco na história da toxicologia moderna, principalmente, no aspecto referente à segurança de fármacos, medicamentos, drogas e qualquer xenobiótico que possa representar risco nesse contexto (SHESKIN, 1965).

Nesse contexto a toxicologia pode ser definida como sendo a área do conhecimento humano voltada a compreender os tóxicos, sua existência, sua ocorrência, seus comportamentos, mecanismos de ação, etc. Os propósitos para esse esforço humano de conhecer são muitos, e têm se diversificado com o passar do tempo: desde reconhecer o alimento seguro até praticar a 'arte' do envenenamento; desde caracterizar o tóxico de um envenenamento até predizer o possível grau de uma exposição (contato) sem superveniência de risco explícito. Vale dizer que é nesse último aspecto que a toxicologia encontra desenvolvimento franco e aplicação prática atualmente. Por isso, é que a atual toxicologia ganha intimidade quase amalgâmica com a matemática e as técnicas computacionais, ocupando-se em determinar a toxicidade aguda da substância, potencial de corrosão e irritação da pele e lesões oculares, se a substância causa sensibilização respiratória ou da pele, e outros estudos crônicos, como o potencial de causar mutagenicidade em células germinativas, carcinogenicidade, toxicidade à reprodução e lactação, toxicidade sistêmica a órgãos-alvo em exposição única ou repetida (FUKUSHIMA; AZEVEDO, 2008).

A toxicologia do desenvolvimento é a ciência que estuda os efeitos adversos que ocorrem nos organismos em desenvolvimento que foram expostos a diferentes agentes químicos antes da concepção, durante o desenvolvimento pré-natal e pós-natal até a puberdade (GÓRNIAK; SPINOSA; BERNARDI, 2008). Ela engloba a teratologia e a toxicologia da reprodução (BERNARDI; SPINOSA, 2017).

Inicialmente, a teratologia estava relacionada apenas com alterações de ordem morfológica. Atualmente, é o estudo do desenvolvimento anormal do feto, incluindo malformações estruturais, retardo no crescimento, dano no desenvolvimento e até mesmo morte (HANSEN; YANKOWITZ, 2002; GÓRNIAK; SPINOSA; BERNARDI, 2008). Estas alterações podem ser causadas pela ação direta de um agente tóxico sobre o feto ou através da ação no organismo materno (GÓRNIAK; SPINOSA; BERNARDI, 2008; BERNARDI; SPINOSA, 2017).

O efeito tóxico de uma substância pode ocorrer durante todos os períodos do desenvolvimento embriológico e fetal de um mamífero, no entanto, as consequências podem variar conforme o período de exposição. O desenvolvimento embriológico e fetal de mamíferos pode ser dividido em cinco períodos: 1) gametogênese (período de formação do zigoto); 2) pré-implantação (período de formação do blastocisto, com duração de 24 horas nas diferentes espécies animais); 3) implantação (período de gastrulação com a formação do embrião); 4) organogênese (período de formação da placa neural); 5) período fetal (histogênese, maturação funcional e crescimento fetal) (BERNARDI; SPINOSA, 2017) - Figura 1. A exposição a agentes tóxicos no período inicial do desenvolvimento (gametogênese, pré-implantação e implantação) pode causar principalmente embrioletalidade, mas também pode causar malformações no feto. O período de organogênese é altamente sensível às malformações. O período fetal é aquele no qual se observa defeitos estruturais (anomalias) e funcionais (BERNARDI; SPINOSA, 2017).

As categorias de risco teratogênico incluem fármacos, agentes químicos, infecciosos e físicos, alterações maternas e/ou metabólicas (WILSON; DAVIES, 2007; GÓRNIAK; SPINOSA; BERNARDI, 2008; BERNARDI; SPINOSA, 2017).

A toxicologia do desenvolvimento é um ramo da toxicologia que está sendo cada vez mais reconhecida como uma parte importante nos estudos toxicológicos, principalmente no desenvolvimento de novos fármacos.

Recentemente, o interesse do estudo do comportamento materno no contexto da toxicologia do desenvolvimento cresceu, uma vez que, os cuidados com o neonato de mamíferos podem causar grande impacto no seu desenvolvimento. Desse modo, essa revisão teve como objetivo apresentar o estado da arte referente ao comportamento materno pela sua importância para o desenvolvimento da saúde mental e física da prole, bem como, as consequências deletérias da negligência materna e sua inter-relação com a toxicologia do desenvolvimento, focando nos aspectos do comportamento materno em roedores, por esse ser o modelo de escolha em estudo de toxicidade pré-clínicos.

 

2 - MÉTODO

Para a realização deste artigo foi feito um levantamento bibliográfico em livros, periódicos originais, artigos de revisão e teses obtidos nas bases de dados PubMed, Scopus e ScienceDirect entre os anos de 1966 e 2017. Para a realização das buscas foram utilizados os seguintes termos como critérios de inclusão: toxicologia do desenvolvimento; teratologia; toxicologia reprodutiva; comportamento materno; roedores; ratos e camundongos. Foram encontrados 18361 trabalhos relacionados ao tema, e destes foram escolhidos dez capítulos de livros, 57 periódicos originais, 14 artigos de revisão e uma tese, que apresentavam os termos selecionados como objetivo principal do estudo. Foram excluídos os artigos duplicados e aqueles que não tinham enfoque no comportamento animal de roedores.

 

3 - DISCUSSÃO E RESULTADOS

3.1 - Comportamento materno

Em mamíferos, o conjunto de cuidados que a mãe oferece aos filhotes é denominado comportamento materno ou maternal. Este é um comportamento complexo, instintivo com características específicas para cada espécie e que consiste em uma série de cuidados que as fêmeas maduras realizam em torno dos indivíduos imaturos para auxiliar na propagação de sua espécie, sendo determinante no desenvolvimento neurológico da prole (NUMAN, 1994; BODENSTEINER; GHIRALDI; MINER, 2012). O vínculo mãe-filhote é fundamental para o desenvolvimento comportamental da prole, portanto, alterações no comportamento maternal podem gerar distúrbios sociais permanentes nos filhotes (WEINSTOCK, 2017).

Os cuidados maternos, em particular, nos roedores, se expressam desde a preparação da mãe para o nascimento da prole e se mantém por todo o período de lactação dos filhotes. Esse comportamento modifica-se de acordo com o tempo e crescimento dos filhotes. Durante este período, o principal objetivo da fêmea é garantir sua sobrevivência e de seus filhotes (NUMAN, 1994; TEODOROV et al., 2002; LENZ; SENGELAUB, 2010).

Na preparação para o parto, as fêmeas apresentam aumento na agressividade em relação a intrusos e confeccionam o ninho para acolher os filhotes (MAYER; ROSENBLATT, 1984; BRIDGES, 2015). Os roedores utilizam suas bocas como principal instrumento para o comportamento materno, uma vez que, as fêmeas limpam os filhotes à medida que vão nascendo, ingerem os sacos amnióticos junto das placentas e recolhem os filhotes para dentro do ninho (LONSTEIN; LÉVY; FLEMING, 2015). A ingestão do saco amniótico e da placenta fornece nutrientes para a mãe e remove pistas olfatórias do pós-parto para potenciais predadores (BRIDGES, 2015).

Nos primeiros dez dias após o parto, as mães permanecem mais tempo no ninho e à medida que os filhotes crescem, tornam-se mais independentes em relação à mãe. Os cuidados maternos tendem a decrescer gradativamente e a mãe se torna menos responsiva em relação aos filhotes. Com o ganho de independência dos filhotes e a diminuição da responsividade materna, o desmame tende a acontecer naturalmente (NUMAN, 1994).

Usualmente em roedores, a avaliação do comportamento materno é realizada na primeira semana após o parto, pelo fato da prole neste período ser dependente exclusivamente do cuidado materno (TEODOROV et al., 2005). Em ratas, os cuidados maternos podem ser agrupados didaticamente em duas categorias: os diretos e os indiretos. Os diretos são aqueles dirigidos aos filhotes, como por exemplo a busca, o agrupamento, ficar sobre os filhotes aquecendo-os e alimentando-os, enquanto os indiretos são a agressividade voltada a intrusos e a construção do ninho (NUMAN, 1994; BRIDGES, 2015).

Numan (1994) descreveu alguns parâmetros típicos do comportamento materno em ratas, como a busca e o agrupamento dos filhotes, a postura de amamentação, em que a coluna vertebral fica arqueada facilitando a amamentação (cifose fisiológica ou crouching), e o comportamento maternal total, caracterizado pela cifose fisiológica sobre os filhotes em amamentação. Além da manifestação desses comportamentos, a mãe passa um tempo significativo lambendo os filhotes para limpá-los, pois a lambedura e em particular, da área genital, estimula a defecação e micção, bem como facilita a descida dos testículos para a bolsa escrotal (LENZ; SENGELAUB, 2010).

A respeito do comportamento materno é importante distinguir o comportamento de recolher os filhotes e o de amamentá-los. O comportamento de recolher os filhotes é iniciado pela mãe e classificado como uma resposta materna ativa (HANSEN et al., 1991), enquanto o de amamentação é tido como passivo desde que seja primariamente iniciado por meio da estimulação ventral materna pelo filhote. Esta distinção foi feita por Stern (1966) e Hansen et al. (1991), os quais classificaram o comportamento de recolher os filhotes como apetitivo (refere à variável da fase inicial de busca em uma sequência de comportamento) e os de amamentação como consumatórios. Assim, a busca dos filhotes ou seu recolhimento após um período de ausência dos mesmos, é um comportamento materno proativo dependente da atividade do sistema nervoso central, enquanto a amamentação seria primariamente um reflexo ou uma resposta materna automática à estimulação eliciada pela proximidade da prole (NUMAN, 2004; NUMAN; STOLZENBERG, 2009).

O comportamento materno é regulado pela interação de diversos fatores neuroendócrinos - estrógeno, prolactina, progesterona e ocitocina - desta forma, mudanças nesses fatores estão diretamente relacionados à preparação pré e pós-parto (TEODOROV et al., 2002; NUMAN, 2004; MOURA, 2010).

Em relação às estruturas neurais envolvidas no comportamento materno, são descritas na literatura sobretudo a área pré-óptica (POA) do hipotálamo, área tegmental ventral (ATV) e substância cinzenta periaquedutal (PAG) (NEUMANN et al., 2001). Essas estruturas são responsáveis pela motivação, grooming, controle motor, modulação da transmissão proprioceptiva entre outras (TEODOROV et al., 2002; PARENT et al., 2017).

O comportamento materno é, portanto, resultado da interação destes diversos fatores e é fundamental para o desenvolvimento e sobrevivência da prole (NUMAN, 1994; MOURA, 2010; BODENSTEINER; GHIRALDI; MINER, 2012).

3.2 - Comportamento materno agressivo

A fêmea pode tornar-se agressiva quando há o reconhecimento de um intruso ou uma ameaça à prole. A agressão da fêmea contra um intruso que se aproxime do ninho está relacionada exclusivamente com proteção e defesa da prole (BOSCH et al., 2005). A agressão é parte natural das respostas comportamentais que os animais utilizam para viver em seu nicho ecológico (HUNTINGFORD, 1989; MAGALHÃES et al., 2015). E também é fundamental para a sobrevivência do animal, permitindo melhor acesso aos alimentos e companheiros e transmitindo aptidão evolutiva.

Em ratas lactantes, o comportamento materno agressivo é mais pronunciado durante a primeira semana pós-parto (ERSKINE; BARFIELD; GOLDMAN, 1978). A forma de ataque das fêmeas contra um intruso difere da apresentada por machos dominantes em seu território (BLANCHARD et al., 1984). As fêmeas apresentam ataques laterais, pequenas mordidas, investigação com o focinho (farejar), e boxing com as patas traseiras e dianteiras (LEYHAUSEN, 1973; LONSTEIN; GAMMIE, 2002). Elas também podem apresentar agressividade contra outras fêmeas, porém muito menos feroz do que a demonstrada contra um macho intruso (PARMIGIANI et al.,1988). Estudo realizado por Nephew, Byrnes e Bridges (2010) mostrou que fêmeas durante sua segunda lactação apresentam uma resposta agressiva muito maior contra um macho intruso em comparação com fêmeas que se encontram no processo de primeira lactação.

O comportamento materno agressivo de fêmeas é um tipo de agressão com um componente importante: o medo; e diferente dos machos, este comportamento de ratas lactantes compreende, além do padrão ofensivo, o padrão defensivo (HALPERN; MARTÍNEZ-MARCOS, 2003; BOSCH et al., 2005).

Vários fatores influenciam o comportamento materno agressivo em fêmeas lactantes, como: mudanças fisiológicas (grande variação na concentração de hormônios durante a lactação), neuroquímicas (alterações nos neurotransmissores do sistema límbico) e ambientais (sinais olfatórios), dentre outros (GAMMIE; LOSTEIN, 2006).

3.3 - Regulação endócrina no comportamento materno

O início do comportamento materno depende primariamente de alterações hormonais que ocorrem durante a gestação e o parto (LONSTEIN; LÉVY; FLEMING, 2015). Durante a gestação, os níveis de progesterona estão elevados, portanto, diminuem no período próximo do parto; enquanto os níveis de estrógenos aumentam no final da gestação, tendo seu pico no parto. Esse aumento nos níveis de estrógeno leva a uma liberação de prolactina e oxitocina intracerebral, provocando os comportamentos maternos em relação à prole (LONSTEIN et al., 2014; NUMAN; FLEMING; LÉVY, 2006).

A progesterona é um hormônio que promove a gestação, sendo importante na expressão do comportamento materno e na lactogênese. Estudos mostraram que níveis elevados de progesterona em ratas cujas gestações foram terminadas cirurgicamente no 17º dia de gestação inibiram a expressão do comportamento materno (BRIDGES; ROSENBLATT; FEDER, 1978).

O estradiol-17β, principal estrógeno bioativo em mamíferos, possui papel importante na estimulação do comportamento materno. Estudos realizados por Siegel e Rosenblatt (1975 a e b) mostraram que a administração intraperitoneal de benzoato de estradiol em ratas cujas gestações foram encerradas cirurgicamente no 16º dia de gestação, estimulou o desenvolvimento de cuidados maternos 48 horas após o tratamento; a administração subcutânea dessa mesma substância em ratas virgens, estimulou o cuidado materno com prole adotiva.

A prolactina é um hormônio produzido na glândula hipófise e é importante para o início e também para manter o comportamento materno (BRIDGES; RUSSELL, 1981; BRIDGES et al.,1997). Estudos realizados por Bridges et al. (1985) mostraram que injeções de prolactina de ovinos foram capazes de diminuir a latência para iniciar o comportamento materno em ratas com prole adotiva.

A ocitocina é um hormônio produzido pelo hipotálamo e é importante para expressão do comportamento materno; acredita-se que sua função esteja relacionada com a melhora na motivação materna em resposta a sua prole, possivelmente através da redução da ansiedade (BRIDGES, 2015). A ocitocina também possui papel importante no comportamento social de ratos (YOUNG; WANG; INSEL, 1998).

3.4 - Regulação neuroquímica do comportamento materno

Diversos neurotransmissores estão relacionados com a expressão do comportamento materno em mamíferos, sendo os mais importantes a dopamina, a noradrenalina e a serotonina (CARVALHO-FREITAS, 2008; BRIDGES, 2015).

A dopamina atua na síntese e secreção de prolactina através da atividade rítmica semi-circadiana dos neurônios dopaminérgicos do sistema túbero-infundibular, que determinam os picos diurno e noturno de secreção de prolactina (TIMMERMAN et al., 1995). Stern (1966) ressalta que a dopamina é de fundamental importância para a expressão do comportamento materno, já que ao controlar a síntese e secreção de prolactina termina por atuar na manifestação do vínculo mãe-filhote, necessário para despertar os cuidados da mãe no desenvolvimento da prole.

Estudos realizados em ratas por Stolzenberg et al. (2007) mostram que a dopamina estimula o comportamento materno através da sua ligação com receptores D1 no núcleo accumbens. O bloqueio farmacológico desses receptores no período próximo ao parto resulta em déficits no comportamento materno pós-parto (PARADA et al. 2008). O aumento da liberação deste neurotransmissor nesta região encefálica também está associado ao avanço da interação mãe-filhote (CHAMPAGNE et al., 2004).

O receptor D2 possivelmente está relacionado com a expressão do comportamento materno. Estudos realizados por Byrnes et al. (2002) mostraram que o bloqueio farmacológico deste receptor no período próximo ao parto, inibe a expressão do comportamento materno imediatamente após o procedimento. Apesar disso, este bloqueio não é capaz de prevenir o estabelecimento da memória materna.

A atuação da dopamina no sistema mesolímbico (sistema de recompensa) e nigro-estriatal também são importantes para o comportamento materno. A ação da dopamina no sistema mesolímbico promove um estímulo de recompensa dos filhotes para a mãe (BERRIDGE; ROBINSON, 1998). Lesões no sistema dopaminérgico nigroestriatal reduzem drasticamente o comportamento materno e os antagonistas de receptores da dopamina também o fazem (TEODOROV et al., 2011).

Numan e Nagle (1983) mostraram em ratos que lesões eletrolíticas na substância negra - região do sistema nervoso central rica em corpos celulares de neurônios dopaminérgicos —interrompem o comportamento de busca de filhote para o ninho, sendo este um parâmetro que consiste em uma sequência motora repetitiva, dependente da dopamina (STERN, 1966; SJOEHOLM et al., 2011).

Há evidências de que a noradrenalina também possui papel importante no comportamento materno em ratos; estudos demonstram que a administração de antagonistas noradrenérgicos provocam déficits nestes comportamentos (ROSENBERG; HALARIS; MOLTZ, 1977; STEELE et al., 1979). Estudos realizados por Smith et al. (2012) apontaram que a infusão de antagonistas do receptor noradrenérgico α2 na área préoptica medial ou no núcleo leito da estria terminal interfere na expressão normal do comportamento materno.

A estimulação do comportamento materno pela serotonina ainda não está completamente elucidada. Um dos fatores importantes é o papel deste neurotransmissor na via de lactação e na regulação da síntese de prolactina (BRIDGES, 2015). Estudos com camundongos knockout com deleção do gene da enzima triptofano hidroxilase, essencial para a produção de serotonina, mostraram diminuição do comportamento materno dessas fêmeas, principalmente no recolhimento dos filhotes (ALENINA et al., 2009).

3.5 - Os aspectos da toxicologia do desenvolvimento

A neurotoxicidade do desenvolvimento está principalmente relacionada à produtos químicos industriais e farmacêuticos, e tem sido muito estudada nos últimos anos devido ao aumento da incidência de transtornos neuropsiquiátricos, como déficit de atenção, transtorno de hiperatividade (TDAH) e autismo. A exposição a xenobióticos durante o desenvolvimento inicial pode levam a modificações no comportamento, manifestados em uma fase posterior da vida. Os praguicidas são um vasto grupo xenobióticos que ainda são utilizados ativamente e os resíduos são encontrados no meio ambiente e nos produtos alimentares (LEE et al., 2015).

Produtos como praguicidas e fármacos, quando presentes no período gestacional, podem levar a modicações permanentes às gerações futuras, tanto de origem física-anatômica quanto relacionados ao comportamento, porém, a fim de garantir a segurança e a eficácia desses agentes, principalmente no que tange a toxicogologia do desenvolvimento foi estabelecida uma cadeia de testes toxicológicos que visam esse propósito.

A cadeia de teste de toxicidade normalmente é feita usando vários sistemas de teste in vivo. Fundamentalmente são pesquisadas alterações em níveis moleculares empregando tanto animais invertebrados, como moscas da fruta (Drosophila melanogaster) e vermes (Caenorhabditis elegans), bem como muitos vertebrados, incluindo peixe "paulistinha" (Brachydanio rerio), avians (por exemplo, pintinho [Gallus gallus] e codorna [Coturnix sp.]) e múltiplas mamíferos. Convencionalmente os mamíferos são as espécies de escolha para os testes de toxicidade de desenvolvimento (ROUSSEAUX; BOLON, 2013).

A fim de ilustrar a presente revisão do ponto de vista toxicológico, foram construídas duas tabelas com representantes de classes de xenobióticos das classes mais usadas dos praguicidas e de medicamentos que podem levar a modificações comportamentais, bem como, modificações neuroquímicas tanto nas ratas prenhes quanto nas proles (Tabelas 1 e 2).

 

4 - CONCLUSÕES

Na presente revisão sobre a toxicologia do desenvolvimento os trabalhos mostraram que o comportamento materno é fundamental para o desenvolvimento da prole de roedores, evidenciando, assim, a importância de estudos no âmbito comportamental. O comportamento materno é complexo, instintivo e consiste em uma série de cuidados que as fêmeas realizam em torno da prole para auxiliar na propagação de sua espécie, sendo determinante no seu desenvolvimento neurológico.

Além disso, os trabalhos mostraram a importância da regulação endócrina e neuroquímica na manifestação do comportamento materno. Um dos principais neurotransmissores envolvidos nessa regulação é a dopamina, uma vez que esse controla a síntese e secreção de prolactina, atuando assim na manifestação do vínculo mãe-filhote que é necessário para despertar os cuidados da mãe no desenvolvimento da prole.

Outro aspecto relevante é que para garantir a segurança no uso de substâncias químicas durante o período gestacional é necessária uma cadeia de testes toxicológicos, uma vez que essas substâncias podem levar a modificações permanentes às gerações futuras.

 

Agradecimentos

Ao CNPq (Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico) e a CAPES (Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior).

 

5 - REFERÊNCIAS

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Recebido em: 16.03.2017
Aceito em: 03.08.2017

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