Study Design

Seguindo as orientações da STROBE guideline⁸, este é um estudo retrospectivo de caso-controle.

Local do estudo e período

O presente estudo foi realizado no Hospital Regional do Cariri, através de verificação de dados registrados nos prontuários de pacientes vítimas de Acidente Vascular Cerebral Isquêmico submetidos à trombólise endovenosa no período de janeiro de 2014 a dezembro de 2017.

População de estudo e critérios de elegibilidade

Constitui-se de uma população de pacientes atendidos pelo Hospital Regional do Cariri – HRC, diagnosticados com Acidente Vascular Cerebral Isquêmico, que foram submetidos à terapia trombolítica endovenosa e acompanhados diariamente através do protocolo do NIHSS na Unidade de AVC do HRC.

Foram incluídos participantes com idade acima de dezoito anos e diagnóstico clínico de AVCi que apresentavam déficit neurológico de intensidade significativa com tempo de evolução menor que 4,5 horas antes do início da infusão do trombolítico e tomografia de crânio sem evidências de hemorragia para o seu uso. Por outro lado, participantes com dados incompletos registrados no prontuário que prejudicassem a interpretação de dados fundamentais para esse estudo foram excluídos para reduzir viés de informação.

Foram definidos como casos, os participantes que não apresentaram redução da pontuação no NIHSS após o uso do trombolítico, enquanto os controles foram os que apresentaram redução da pontuação no NIHSS e melhoraram dos sintomas.

Coleta dos dados

Todas as variáveis foram coletadas de prontuários arquivados no HRC dos pacientes diagnosticados clinicamente com Acidente Vascular Cerebral Isquêmico que foram submetidos à terapia trombolítica endovenosa.

Sexo, idade, tabagismo, diabetes e hipertensão foram variáveis coletadas relacionadas a características sociodemográficas e história pregressa dos participantes. Variáveis do momento da admissão foram coletadas para investigar se alguma característica entre níveis pressóricos, glicêmicos e escore NIHSS à admissão são relacionadas a não redução do escore NIHSS. Presença de achados na tomografia computadorizada (TC) de crânio relacionados à isquemia, tempo do ictus até a trombólise e transformação hemorrágica pós-trombólise foram outras características referentes à evolução clínica dos participantes. Algumas variáveis quantitativas foram categorizadas de acordo com os pontos de corte apresentados no quadro 1.

Análise dos dados

Estatística descritiva foi apresentada por meio de frequências absolutas e relativas, e odds. Para investigar os fatores relacionados ao risco de não apresentar redução do escore NIHSS entre os grupos, utilizou-se regressão logística, estimando o Odds Ratio (OR) e respectivos intervalos de confiança (IC 95%) e valores de probabilidade. Análises de subgrupos e interações foram analisadas por meio de regressão logística múltipla, onde foram incluídas as variáveis que apresentaram pelo menos 0,20 de probabilidade de influenciar o desfecho. Dados faltantes foram excluídos quando representavam mais de 40% de falta de respostas para a variável. O nível de significância foi de 5%. O programa utilizado foi o Stata (StataCorp, LC), versão 11.0.

Aspectos éticos e legais da pesquisa

A pesquisa obedeceu a todos os critérios estabelecidos na resolução 466/12 do Conselho Nacional de Saúde, que regulamenta os estudos envolvendo seres humanos. Todos os participantes assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) e por não haver procedimento ou intervenção, os riscos foram inerentes a extravio de prontuários. Esses riscos foram mínimos, pois os mesmos foram consultados na própria sala de arquivo hospitalar onde os prontuários são guardados. A pesquisa só foi iniciada após a aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de Medicina do ABC (Parecer nº: 3.746.941).

Participantes

Foram identificados 142 prontuários referentes ao período selecionado. Destes, 3 foram excluídos por não apresentarem todos os dados referentes aos critérios de elegibilidade, e 139 prontuários de pacientes com AVCi foram incluídos no estudo.

Dados descritivos

O perfil dos pacientes incluídos no estudo foi: sexo masculino (n=78; 56,12%), idoso (n=93; 66,91%) e histórico de tabagismo atual ou pregresso (n=79; 56,83%). Vinte e sete pacientes apresentavam diabetes (19,42%) e noventa e oito hipertensão arterial (70,50%) (tabela 1).

Durante a admissão, 16,55% dos pacientes apresentavam elevação pressórica (n=23), 17,27% apresentavam nível glicêmico acima de 200mg/dl (n=24), 48,20% realizaram tomografia computadorizada de crânio (n=67). Mais da metade dos pacientes (66,19%, n=92) não apresentava alto nível de severidade das lesões causadas pelo AVCi, avaliados pelo escore NIHSS acima de 15, sendo que 52,52% apresentaram tempo de ictus até a trombose superior a três horas (n=73) e 25,18% (n=35) apresentaram transformação hemorrágica pós-trombólise (tabela 2).

Dados do desfecho

De todos os pacientes, 18,71% dos pacientes não apresentaram redução do escore NIHSS (n=26) (Tabela 2).

Principais resultados

A presença de diabetes mostrou-se associada a maior chance de não redução do NIHSS na população estudada, já que os pacientes com diabetes apresentam 2,52 mais chances de não apresentar redução do NIHSS do que os pacientes sem diabetes (OR = 3,52; IC 95% 1,37 a 9,06; p=0,009). As outras características sociodemográficas não apresentaram associação com a não redução do NIHSS (p>0,05) (tabela 3).

Das características clínicas, apenas a presença de transformação hemorrágica pós-trombólise (p=0,002) mostrou-se como fator de risco, representando chance de 4,13 vezes (IC 95% 1,68 a 10,16) de não redução do NIHSS quando comparados aos pacientes que não apresentaram transformação hemorrágica pós-trombólise (tabela 4).

As características sociodemográficas ou clínicas que apresentaram uma relação de tendência para a não redução do NIHSS (p<0,20) foram incluídas no modelo múltiplo junto as características significantes. Nesse sentido, sexo, ser idoso, presença de diabetes e de transformação hemorrágica pós-trombólise foram incluídas na análise multivariada (tabela 5). Nesse modelo foi possível observar que a não redução do NIHSS nos pacientes estudados foi influenciada tanto pela presença de diabetes quanto pela presença de transformação hemorrágica pós-trombólise, sendo respectivamente, 1,92% e 3,17% mais chance de apresentar não redução do NIHSS (OR=2,92; IC 95% 1,05 a 8,17; p=0,040) e OR=4,17; IC 95% 1,59 a 10,98; p=0,004).

Principais resultados

Aproximadamente 18,5% dos participantes incluídos no estudo não apresentaram melhora clínica (redução do escore NIHSS) após a terapia trombolítica endovenosa. Nesses pacientes, a presença de diabetes e a de transformação hemorrágica pós-trombólise aumentaram o risco de não melhora clínica em 1,92% (variando de 5 a 717%) e 3,17% (variando de 58 a 998%), respectivamente.

Limitações

O fato de ser um estudo retrospectivo em que as fontes dos dados foram os registros hospitalares dos pacientes pode ser reconhecido como um viés, tendo em vista que originalmente esses dados não foram coletados para realização de pesquisas, mas ajudam a entender melhor determinantes a saúde, sendo comumente utilizados em pesquisas científicas ao redor do mundo³.

Outro fato interessante que deve ser tido como cautela, são as estimativas intervalares dos principais resultados encontrados nesse estudo. Isso pode ter ocorrido pelo fato da amostra selecionada para o estudo ser reduzida⁹ o que pode ser decorrente da incompletude do detalhamento dos dados e do período de recrutamento dos pacientes para inclusão no estudo.

O caráter retrospectivo e a realização em um único centro especializado também são limitações desta investigação. Outra limitação evidenciada é que essa investigação não possui dados sobre acompanhamento a longo prazo dos pacientes estudados, o que pode estar relacionado ao viés de precisão das estimativas em relação aos pacientes com recuperações atrasadas.

Por outro lado, os resultados desta pesquisa podem favorecer a maior efetividade na execução do protocolo de trombólise para pacientes com diagnóstico de acidente vascular cerebral isquêmico, subsidiar políticas públicas com vistas à instalação de um tratamento mais precoce na rede de atenção à saúde, auxiliar a identificar pacientes que possam não se beneficiar totalmente da trombólise química isolada, ajudando a selecionar aqueles que podem precisar de terapia adjunta. Além disso, essa investigação pode auxiliar o profissional de saúde como um preditor de resultados precoces, servindo como gerador de hipóteses para estudos futuros acerca da trombólise química.

Interpretação

Muitos estudos¹⁰ avaliam os determinantes da degeneração neurológica precoce, por ser determinante para o prognóstico dos pacientes acometidos por AVCi, sendo esta uma das primeiras pesquisas a avaliar quais os determinantes da não melhora clínica dos pacientes pós-AVCi, independente da degeneração neurológica precoce.

Neste estudo, procurou-se identificar e descrever alguns fatores de risco para não melhora clínica baseada no escore NIHSS em pacientes vítimas de AVCi submetidos a trombólise endovenosa com rt-PA. Apesar de os fatores de risco encontrados terem sido a diabetes e a transformação hemorrágica, parece não haver relação entre ambos³.

A hemorragia intracerebral é uma complicação importante relacionada ao uso de rt-PA dada letalidade que impacta aproximadamente metade dos pacientes nessas condições³, sendo um determinante para não melhora dos pacientes estudados no presente estudo. Entretanto, a frequência de transformação hemorrágica (sintomática e assintomática) encontrada (24,81%), foi inferior em relação ao estudo realizado por Ferreira et al., que encontraram frequência de 32,37% de transformação hemorrágica, sendo 21% assintomáticas e 10,98% sintomáticas¹⁵.

O diabetes, principal fator de risco encontrado relacionado a não melhora clínica dos pacientes pós-trombólise com rt-PA, já é bastante conhecida como um determinante a deterioração neurológica precoce pós-AVCi, principalmente pela sua relação com hiperfibrinogenemia que impacta diretamente a cascata de coagulação¹⁴.

Outros fatores, apesar de clinicamente relevantes para melhor prognóstico dos pacientes, não apresentaram associação com a não melhora clínica dos pacientes com AVCi. Nesse estudo, encontrou-se uma tendência do sexo masculino e do fato de ser idoso como determinantes à não melhora clínica de acordo com escore NIHSS.

A maioria dos pacientes era do sexo masculino, semelhantemente a outros estudos^16,17. Em um estudo de coorte, Savitz et al. evidenciaram que as lesões oclusivas vasculares foram mais propensas a recanalizar em mulheres do que homens em resposta ao trombolítico endovenoso¹⁸.

No estudo, onde a idade igual ou superior a 60 anos apresentou tendência de aumento do risco da não melhora clínica, a idade média dos participantes foi de 66,14 anos, próxima à encontrada na literatura^19,20. Engelter et al. mostraram que pacientes com AVC tratados com rt-PA por via endovenosa com idade igual ou superior a 80 anos apresentaram um resultado menos favorável do que os mais jovens²¹. Ressalta-se, porém, que alguns trabalhos evidenciam que os benefícios da trombólise mostraram-se independentes da idade^20,21.

A idade não deve ser um critério de exclusão para avaliar a possibilidade do uso do rt-PA, notadamente naqueles com bom estado geral e sem disfunção de órgãos. O uso crescente do rt-PA nos indivíduos acima de 80 anos e a sua inclusão em ensaios clínicos e estudos randomizados permitiu obter conclusões acerca dos benefícios dessas estratégias terapêuticas nesta faixa etária²¹. A possibilidade de pacientes idosos se beneficiarem de trombólise é clinicamente relevante, uma vez que a idade é um dos principais fatores determinantes de incapacidade e morte em pacientes com AVC²².

Outros fatores clinicamente importantes como histórico de hipertensão arterial, tabagismo e características clínicas durante a admissão não apresentaram relação estatística com a não melhora clínica.

A casuística apresentou elevada frequência de fatores de risco entre os pacientes estudados. Hipertensão arterial sistêmica foi a comorbidade mais prevalente na amostra estudada, assim como foi encontrado em outros estudos^23,24. Dados do estudo NINDS e de um recente estudo aberto canadense mostraram que glicemia e níveis não controlados de pressão arterial são marcadores de resultados adversos em pacientes tratados com trombólise²⁵. o que corrobora com os dados encontrados nesse estudo, no qual a maior parte dos participantes era hipertenso e o diabetes foi um fator de risco para não melhora clínica.

Medidas simples para agilizar a terapia trombolítica são importantes para reduzir as incapacidades funcionais e a mortalidade. Além disso, é imprescindível trabalhar a prevenção dos fatores de risco modificáveis para diminuir a ocorrência do AVC, com ênfase na redução das taxas epidemiológicas do diabetes e com medidas de promoção de saúde focadas no controle glicêmico.