INTRODUÇÃO

A hipertensão arterial sistêmica (HAS) é uma doença de relevância em Saúde Pública, com expressiva prevalência, pois acomete cerca de 30% da população adulta mundial. Apesar de todos os avanços no seu tratamento, constata-se ainda em alguns países, como o Brasil, que menos de 20% têm a doença controlada¹ e, mais de 22% da população de capitais brasileiras já é portadora de HAS².

A hipertensão não tratada é um dos principais fatores de risco para doenças cardiovasculares³, considerada a principal causa de mortalidade no mundo⁴. Dessa forma, é de grande importância o rastreamento da HAS, especialmente por meio de métodos simples e de baixo custo para que se possa identificar precocemente o agravo.

Diretrizes brasileiras e internacionais consideram como portadores de hipertensão arterial, todo indivíduo com valores maiores ou iguais a 140/90 mm de Hg, em pelo menos três momentos diferentes, sempre mensurados por um profissional de saúde, em ambiente apropriado^5-7.

Entretanto, há situações no cotidiano clínico que se torna difícil a caracterização do diagnóstico de hipertensão arterial, sendo por isso necessário a realização de um exame mais apurado para defini-la. Nesses casos, indica-se um exame denominado monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA), que permite a mensuração da pressão arterial (PA) durante 24 horas, incluindo as atividades habituais e sono, por meio de um monitor leve e pequeno colocado na cintura do indivíduo. O MAPA é considerado um importante instrumento para excluir a hipertensão denominada do “avental-branco” (pressão mais elevada no consultório e normal na MAPA), bem como a hipertensão “mascarada” (pressão normal no consultório e mais elevada na MAPA^8,9.

Poucos sintomas são atribuídos diretamente a quadros de elevação da PA, especialmente em estágios precoces da doença¹⁰; dificultando a identificação da HAS, retardando a intervenção terapêutica e, aumentando o risco de comorbidades cardiovasculares⁸. De fato, tratamento da HAS, instituído em estágios mais precoces, como no intervalo de valores entre 120/80 e 140/90 mm Hg, considerados por algumas diretrizes como pré-hipertensão, pode prevenir o desenvolvimento de graves lesões de órgãos alvo e, até mesmo, reduzir o risco de demência¹¹.

Portanto, a identificação da HAS em seus estágios mais precoces - quando os valores ainda não são mais elevados - assume particular importância e representa significativo desafio para a comunidade médica. E, nesse sentido, estudos com metabolômica tem se mostrado promissores, pois podem, não só antecipar o diagnóstico, mas também direcionar novas alternativas terapêuticas⁹.

A metabolômica consiste no estudo da expressão proteica individual de cada indivíduo e reflete a “assinatura química” do fenótipo molecular. Em doenças com início assintomático, como é o caso da HAS, os metabólitos já podem apresentar alterações perceptíveis em sangue, urina ou outros fluidos, bem antes do surgimento de qualquer sintoma ou sinal clínico^12,13.

A identificação de metabólitos pode ser feita por diferentes técnicas, mas a espectrometria de massas (MS: mass spectrometry) é a mais comumente utilizada nos estudos de metabolômica por ser simples, rápida, de alta sensibilidade e de melhor compreensão dos mecanismos fisiopatológicos e diagnósticos envolvidos nas doenças^12-14. A vantagem de utilizar este método em comparação com a análise genética é que os metabólitos não variam entre as espécies. Por possuírem a mesma estrutura química, é possível utilizar métodos semelhantes em organismos diferentes, o que poderia torná-lo uma ferramenta superior para pesquisa e diagnóstico¹⁵.

Assim, o presente estudo tem como propósito avaliar, por meio de uma revisão sistemática, o perfil metabolômico de indivíduos com e sem hipertensão arterial.

MÉTODO

RESULTADOS

A partir da busca inicial foram obtidos 1055 artigos na base de dados MEDLINE e 1703 artigos na base EMBASE. Desse total, foram excluídos os estudos replicados, restando 1704 trabalhos. Em seguida, excluíram-se, respectivamente, os artigos com base nos títulos (n=1653), resumos (n=24), e textos complexos (n=19), obtendo-se, assim, 8 artigos (figura 1). Por fim, foi feita busca manual, que resultou no acréscimo de mais 2 estudos, totalizando 10 o número dos estudos incluídos nesta revisão sistemática. Não foram encontrados livros ou teses que pudessem fazer parte desta revisão.

Figura 1 : Fluxograma dos trabalhos revisados 

A análise de vieses foi feita com base no questionário Joanna Briggs para série de casos16 e descritos na tabela 1. O risco global de viés desta revisão foi considerando alto.

Questionário:

Com os trabalhos selecionados, foi feita a unificação dos metabólitos significativos, sendo divididos e analisados em grandes grupos (tabela 2):

Não foi possível agrupar os estudos para realização de uma metanálise porque os artigos selecionados apresentavam diferentes metodologias. Portanto, optou-se por uma abordagem descritiva.

Os estudos foram identificados pelo autor principal e data de publicação. Eles foram descritos com base no número de pacientes, nos metabólicos analisados e no seu desfecho (tabela 3). Os estudos estão descritos a seguir:

A análise de 35 pacientes identificou aumento relativo dos seguintes metabólitos em indivíduos hipertensos (n=17), quando comparado aos indivíduos normais (n=18): ácido 5-aminolevulenico, sulfoacetaldeido, betaina, L-leucina, ácido quinolínico, fenilalanina, 4-oxoprolina, L-anserina; valina¹⁷. Uma segunda pesquisa envolvendo 150 indivíduos, sendo 75 hipertensos (PAM Sistólica: 139.95±10.09; PAM Diastólica: 89.92±7.54) e 75 normotensos, encontrou aumento de cortolona, ácido butírico, alfa-tirosina, ácido 5-hidroxihexanoico, 11-hidroxiandrosterona, e uma diminuição de melatonina, metionina, 3,4-dihidroxifeniletilenoglicol, ácido 5-hidroxindoleacético e ácido 2-aminoctanoico no grupo de hipertensos, em comparação com o grupo controle¹⁸.

Um estudo chinês constituído de 178 indivíduos revelou que o grupo de pacientes hipertensos (n=87; PAM Sistólica: 182.39 ± 16.27; PAM Diastólica: 108.62 ± 11.83) exibia um metabolismo de aminoácidos anormal, quando comparado ao grupo de indivíduos hígidos (n=91), apresentando altos níveis de ornitina e baixos de glicina e carnitina¹⁹. Outra investigação, ao analisar 123 pacientes (64 com HAS e 59 indivíduos saudáveis) constatou aumento de arginina e homocisteína e diminuição de metionina, alanina e piruvato no padrão metabolômico de pacientes hipertensos, em comparação ao grupo normotenso. No entanto, não foi possível obter informações sobre a significância estatística de tais diferenças observadas²⁰.

Em estudo de 2016 foram recrutados 128 pacientes, sendo 113 indivíduos hipertensos (PAM sistólica: 145.1 ± 9.28; PAM Diastólica: 88.35 ± 7.92) e 15 pacientes controle sem HAS. Os resultados mostraram diferenças significativas nas concentrações de ácido oleico (maiores valores no indivíduo com HAS) e mioinositol (menores valores em indivíduos com HAS)²¹. Em outro artigo, 13 indivíduos normotensos foram comparados com 12 portadores de HAS, tendo esses últimos apresentado maiores concentrações de ácido lático, fumarico, 4-OH-fenilactico e 2-OH-isovalerico²².

Em análise anterior realizada em 2014 já se tinha constatado que pacientes com HAS (n=157) exibiam menor quantidade de aminoácidos (valina, alanina, ácido piroracemico, inose p-hidroxifenilanina, metilhistidina) e maior quantidade de ácido lático, acetona, VLDL e LDL, do que indivíduos normotensos (n=99)²³. Diferentemente em outro estudo que comparou 22 indivíduos saudáveis com 64 hipertensos, portadores da síndrome de deficiência Ying e Yang., a D-glicose foi maior nos grupos hipertensos em comparação com o grupo controle²⁴.

Por fim, um estudo ao analisar os metabólitos alfa-glicose, beta-glicose, lactato, glicose, glicerol, colina, lipídeos, alanina, valina, HDL, VLDL, LDL de pacientes normotensos (N-28), limítrofes (N=19) e hipertensos (N=17) notou que o soro dos limítrofes e com HAS era semelhante e, exibiu mais componentes lipídicos²⁵.

DISCUSSÃO

Os estudos analisados na presente revisão mostram alta prevalência de lipídeos e seus derivados no grupo de hipertensos, quando comparada aos indivíduos hígidos. Vários estudos já relataram, mesmo antes da constatação clínica de elevação da pressão arterial, que o colesterol representa um importante biomarcador de hipertensão primária, pois notaram significativas alterações metabólicas envolvendo o colesterol, não só de indivíduos hipertensos, mas também de seus filhos^26-28.

Ademais, os estudos mostraram que essas alterações metabólicas dos lipídeos expressam não só o aumento das concentrações séricas de colesterol, mas também de ácidos graxos saturados; por isso, são consideradas como fator prognóstico em indivíduos hipertensos, pois também se associam à doença coronariana, diabetes mellitus e a um risco trombótico^29,30.

Na presente revisão outro resultado interessante constatado foi que os estudos conseguiram identificar um perfil metabolômico caracterizado pelo aumento de ácido lático em indivíduos hipertensos, possivelmente decorrente não só de uma má perfusão tecidual, devido à vasoconstrição periférica, comum na hipertensão arterial, mas também pela utilização de vias metabólicas anaeróbias que ocorrem nas células da musculatura lisa vascular, devido à alta demanda energética necessária para se manter em constante vasoconstrição³¹.

Os estudos mostraram também que na hipertensão ocorre redução da metionina, aminoácido essencial na síntese proteica e que tem como um de seus principais intermediários a homocisteína. Essas baixas concentrações de metionina estimulam uma maior conversão para homocisteína e este incremento se associa à doença cardiovascular, devido ao dano endotelial, redução da elasticidade arterial e maior estresse oxidativo local³².

No tocante ao padrão metabolômico envolvendo proteínas e seus derivados (aminoácidos, dipeptídeos e derivados de monoaminas) a revisão constatou que essas foram as substâncias que mais se mostraram alteradas nos estudos envolvendo pacientes hipertensos, tanto por upregulation quanto por downregulation.

Por fim, as limitações da presente revisão incluem: a escassez de artigos publicados (o que dificultou uma ampla e minuciosa comparação), o pequeno tamanho amostral e os tipos de estudos transversais (que dificultaram a aplicabilidade e extrapolação dos resultados para a população de hipertensos em geral) e, principalmente, a não associação dos desfechos clínicos às variações dos metabólitos encontrados na hipertensão, impossibilitando que se pudesse caracterizar um perfil metabolômico à um prognóstico da doença.

CONCLUSÃO

Desta forma, mesmo tendo se observado diferenças significativas nos perfis metabolômicos entre indivíduos normotensos e os indivíduos com HAS, não foi possível estabelecer um significado clínico para esses achados, uma vez que nenhum estudo associou o perfil metabolômico observado no grupo hipertenso à algum prognóstico ou lesão-alvo.

Assim, pesquisas futuras devem ser conduzidas com o intuito de se avaliar uma possível relação clínica/prognóstica desses metabólitos alterados. Deve-se comparar um grupo de indivíduos com HAS, sem comprometimento clínico importante e, outro com HAS, mas com lesões de órgãos alvo, como hipertrofia ventricular, aterosclerose, insuficiência renal, e retinopatia.