A COVID-19 e suas repercussões neurocognitivas

^{Li, Bai e Hashikawa (2020)} demonstraram haver evidências de que o coronavírus não está restrito à infecção do trato respiratório e que também pode invadir o sistema nervoso central (SNC) e ocasionar sintomas e complicações neurológicas. Tais complicações podem ser causadoras de declínios cognitivos, aceleração ou agravamento de déficits cognitivos pré-existentes ou indução de uma doença neurodegenerativa (^{Heneka, Golenbock, Latz, Morgan, & Brown, 2020}).

Como visto, além dos sintomas sistêmicos (febre alta, tosse seca, dispneia, fadiga e diarreia), há também a ocorrência de síndromes neurológicas. Nos achados do grupo NEUROCOVID-RIO (^{Nascimento et al., 2020}), observou-se a presença de anosmia, cefaléia, delírio, alterações da consciência, meningite, encefalite, encefalopatia, acidente vascular cerebral, mialgias, ganglioneurites e radiculites. Os autores consideram que é possível que ocorra um efeito direto do vírus SARS-Cov-2 no sistema nervoso (^{Nascimento et al., 2020}).

Segundo ^{Ritchie, Chan e Watermeyer (2020)}, os sintomas neurológicos e a disfunção cognitiva após a infecção por COVID-19 provavelmente resultam de causas multifatoriais e interativas, notadamente danos diretos pelo vírus no SNC, efeitos indiretos devido a comprometimento sistêmico e sofrimento psíquico. ^{Heneka et al. (2020)} sustentam que existem pelo menos quatro mecanismos patogênicos que podem ser responsáveis pelos efeitos prejudiciais da COVID-19 no SNC: encefalite viral direta, inflamação sistêmica, disfunção de órgão periférico e alterações cerebrovasculares. Enquanto ^{Baker, Safavynia e Evered (2021)} discutem diferentes fatores que influenciam na presença de déficits cognitivos e declínio funcional de pacientes que tiveram COVID-19: o mecanismo fisiopatológico que afeta o SNC, o papel da lesão pulmonar e da hipoxemia, os estados hipercoaguláveis e hiperinflamatórios, a ocorrência de delirium e os fatores de risco (ou comorbidades) pré-existentes.

A infecção por SARS-CoV-2 e sua propagação nas células pulmonares pode levar à disfunção pulmonar. A lesão pulmonar e a hipoxemia resultantes do acometimento pela doença provavelmente contribui indiretamente para a lesão neuronal e o declínio cognitivo subsequente (^{Baker et al., 2021}).

Foi descoberto que o vírus pode invadir células endoteliais, levando à inflamação vascular e complicações trombóticas arteriovenosas. Além do mais, a tempestade de citocinas causa uma resposta imunológica excessiva que pode danificar múltiplos sistemas, causando alterações renais, hepáticas, dermatológicas e cardíacas. A neuroinflamação pode causar disfunção cognitiva ao atingir a barreira hematoencefálica (^{Baker et al., 2021}). Existe a hipótese de que o vírus pode atingir o SNC diretamente por transmissão axonal através dos neurônios olfatórios (^{Daroische, Hemminghyth, Eilertsen, Breitve, & Chwiszczuk, 2021}; ^{Miners, Kehoe, & Love, 2020}).

^{Girard et al. (2010)} discorre que a ocorrência de delirium é comum em UTIs e é um preditor de comprometimento cognitivo de longo prazo em sobreviventes de doenças críticas que requerem ventilação mecânica. No acompanhamento de 12 meses, 71% dos sobreviventes apresentavam comprometimento cognitivo. Torna-se, assim, um problema de saúde pública entre os sobreviventes de terapia intensiva (^{Girard et al., 2010}).

Em estudo que avaliou a cognição global e funções executivas por meio de testes neuropsicológicos aplicados em 821 pacientes que tiveram doenças críticas (^{Pandharipande et al., 2013}), foi identificado que os déficits nesses domínios ocorreram em pacientes mais idosos e mais jovens e persistiram em 12 meses, 34% dos pacientes apresentaram pontuações semelhantes a pacientes com lesão cerebral traumática moderada e 24% apresentaram pontuações para pacientes com Doença de Alzheimer leve. Nesse estudo, o delirium se desenvolveu em 74% dos pacientes durante a internação hospitalar (^{Pandharipande et al., 2013}).

No caso de pacientes graves que necessitam de ventilação mecânica, estima-se que o delirium afeta 80% dos pacientes ou mais (^{Capone Neto, 2013}). Considera-se o tempo de duração do delirium um preditor independente de piora cognitiva (^{Girard et al., 2010}).

Os fatores de risco para o declínio cognitivo após uma doença crítica são: na pré-admissão, idade de avançada, menor escolaridade, comprometimento cognitivo de base, maior número de comorbidades; e, durante a permanência em UTI, ter apresentado maior duração de delirium, maior duração da ventilação mecânica e sepse grave (^{Rengel et al., 2019}).

Pensando na COVID-19, um terço dos pacientes relatam sintomas neurológicos e houve relatos de experiências subjetivas/anedóticas de “delirium de COVID-19”, manifestando-se como alucinações paranóides, confusão e agitação em mais de 20% dos pacientes hospitalizados (^{Baker et al., 2021}).

Sabe-se que os sintomas e prejuízos da COVID-19 não se restringem ao período de doença aguda. A síndrome pós-COVID ou COVID longa afeta sobreviventes da COVID-19 em todos os níveis de gravidade da doença, sendo que os sintomas mais comuns relatados são fadiga e dispneia, que duram meses após COVID-19 agudo (^{Yong, 2021}). Outros sintomas persistentes podem incluir déficits cognitivos, dores no peito e nas articulações, palpitações, mialgia, disfunções de olfato e paladar, tosse, dor de cabeça e problemas gastrointestinais e cardíacos. A descrição mais comum são os sintomas que duram mais de três meses após o início do primeiro sintoma, no entanto, as manifestações sintomáticas precisas ainda são indefinidas e os sintomas persistentes têm duração e frequências contrastantes em estudo de revisão (^{Yong, 2021}). Sabe-se que com o número crescente de pessoas infectadas há também um aumento simultâneo no número de recuperados com necessidades crônicas (^{Baker et al., 2021}).

Como visto, existem hipóteses que norteiam o mecanismo de ação fisiopatológico pelo qual a COVID-19 causa alterações neurológicas e, consequentemente, também afetam a cognição. Além disso, há múltiplas variáveis que influenciam na ocorrência de alterações cognitivas e consequências de longo prazo. O presente estudo, portanto, pretende localizar e apresentar tais variáveis, discutir a relevância dos estudos, identificar lacunas no conhecimento e pontos que necessitam de aprofundamento.

Caracterização das publicações

A partir da busca eletrônica foram selecionados cinco estudos que compuseram esta revisão, os quais são apresentados na Tabela 1. Os estudos foram conduzidos nos seguintes países: Argentina, Cuba, Itália (n=2) e Noruega.

Quatro estudos tratam-se de pesquisas empíricas (^{Aiello et al., 2021}; ^{Crivelli et al., 2021}; ^{Mattioli et al., 2021}; ^{Martínez-Triana et al., 2020}) e um trata-se de revisão de literatura (^{Daroische et al., 2021}).

Três estudos empíricos utilizaram grupo controle (^{Crivelli et al., 2021}; ^{Mattioli et al., 2021}; ^{Martínez-Triana et al., 2020}), totalizando 175 pacientes nos grupos controle. Já ^{Aiello et al. (2021)} subdivide os 54 pacientes recuperados em grupos de risco ou não de declínio cognitivo. Assim, 261 pacientes tiveram diagnóstico de COVID-19. Acrescentando-se a revisão de ^{Daroische et al. (2021)} com um n<1.000, atingiu-se uma amostra de aproximadamente 1.436 participantes no rol de estudos incluídos nesta revisão integrativa.

A partir desses resultados, emergiram três categorias de análise para a discussão: 1) cognição global e funções cognitivas mais afetadas; 2) preditores de comprometimento cognitivo; e 3) limitações e pontos fortes dos estudos.

Cognição global e funções cognitivas mais afetadas

A revisão de ^{Daroische et al. (2021)}, que incluiu 12 estudos de avaliações objetivas, identificou uma incidência de comprometimento cognitivo variando de 15 a 80% dos pacientes no que tange à função cognitiva global. Todos os estudos que utilizaram grupo controle saudável relataram que uma porcentagem maior de pacientes apresentava esse tipo de comprometimento (^{Daroische et al., 2021}).

Os domínios mais afetados em testes específicos naqueles que tiveram infecção recente foram memória, atenção e funções executivas, em particular, fluência verbal (^{Daroische et al., 2021}). Todos os estudos encontraram déficits de funções executivas e atenção, três em cada quatro estudos relataram dificuldades de memória, com dois estudos relatando déficits de memória de curto prazo, e metade dos estudos que avaliaram a função visuoespacial não relataram nenhum comprometimento (^{Daroische et al., 2021}).

^{Aiello et al. (2021)} avaliou a memória de longo prazo de 54 pacientes pós-COVID, considerando a presença de fatores de risco para declínios cognitivos. Os autores identificaram que os déficits de memória de longo prazo detectados pela Escala Cognitiva de Montreal (MoCA) no subteste de memória e pela Babcock Memory Test (BMT) foram de leve a moderada prevalência em pacientes com e sem risco de declínio cognitivo prévio, com taxas mais altas naqueles em risco de declínio cognitivo.

Em relação a origem dos déficits cognitivos dentro do espectro disexucutivo-desatento e amnésico, havia três hipóteses: 1) processos neuroinflamatórios; 2) fatores de confusão iatrogênicos (por exemplo, tratamentos com esteroides); e 3) fatores de risco pré-mórbidos para comprometimento cognitivo. Os resultados encontrados por ^{Aiello et al. (2021)} sugerem que os déficits de memória identificados nas medidas de cognição global podem ser parcialmente explicados por uma diminuição da eficiência cognitiva, sendo assim, déficits secundários ao funcionamento de etiologia pré-frontal.

^{Crivelli et al. (2021)} avaliou pacientes que procuraram uma clínica neurológica e que não apresentaram queixas cognitivas antes da COVID-19. Foi utilizada uma bateria de testes neuropsicológicos que demorou meses para ser construída e abrangeu testes cognitivos específicos de atenção, memória, linguagem, funções executivas e habilidades visuoespaciais, bem como avaliação neuropsiquiátrica, funcional e de fatores de risco.

Os resultados do estudo de ^{Crivelli et al. (2021)} mostram déficits na memória (p=0,016), atenção (p<0,001), funções executivas (p<0,001) e linguagem (p=0,002). Não houve diferenças significativas entre as funções cognitivas nos diferentes grupos de gravidade da doença, sendo que 31% eram hospitalizados. Considera-se que os pacientes ambulatoriais tiveram doença leve, e os hospitalizados, moderada a grave (^{Crivelli et al., 2021}). Os autores consideram que as escalas que medem a cognição global (como MoCA e MEEM) não são suficientes para detectar comprometimentos cognitivos pós-COVID-19 (^{Crivelli et al., 2021}), mas esse resultado é atualmente questionável, dado que o MoCA foi o teste mais comum para avaliar a função cognitiva global em ^{Daroische et al. (2021)} e, em estudo divulgado posteriormente, o MoCA mostrou-se mais sensível que o MEEM (^{Aiello et al., 2022}).

^{Martínez-Triana et al. (2020)} avaliou 42 pacientes após a recuperação da COVID-19 que foram hospitalizados. Foi encontrado menor desempenho dos pacientes em memória de trabalho (p=0,005), atenção (p=0,026), abstração (p=0,021), memória tardia (p=0,001) e o escore total do MoCA (p=0,007) (^{Martínez-Triana et al., 2020}).

^{Mattioli et al. (2021)} avaliou 120 profissionais da saúde italianos após 4 meses de acometimento leve a moderado pela COVID-19, mediante avaliação neurológica e avaliação neuropsicológica com testes específicos para medir memória verbal e não verbal, habilidades visuoespaciais e executivas, fluência verbal e atenção. Os pacientes apresentaram comprometimento em média de 1,6 testes neuropsicológicos, resultado insignificante quando comparado ao grupo controle de 30 profissionais da saúde que não tiveram COVID-19. Constatou-se impactos a longo prazo no bem-estar emocional, e não na cognição, pois ansiedade, estresse e depressão foram significativos em pacientes pós-COVID-19 (^{Mattioli et al., 2021}).

As disfunções cognitivas possuem causa multifatorial e, uma delas é o sofrimento psíquico (^{Ritchie et al., 2020}). ^{Mattioli et al. (2021)} não encontrou alterações cognitivas na amostra estudada, mas constatou problemas de saúde mental significativos. ^{Crivelli et al. (2021)} salientou que a ansiedade foi o único fator preditivo de comprometimento cognitivo. Esses achados sugerem que o sofrimento psíquico é tanto uma resposta ao fato de ser infectado, como também um preditor de piora cognitiva.

Preditores de comprometimento cognitivo

^{Daroische et al. (2021)} afirmam que há uma grande inconsistência nos achados sobre os comprometimentos cognitivos da COVID-19. Visto que há estudos que avaliam, por exemplo, que pacientes que tiveram o estado clínico mais crítico eram os que apresentaram menor comprometimento cognitivo e, pacientes que necessitaram de ventilação mecânica invasiva apresentaram menos comprometimento que aqueles que utilizaram somente suporte de O2 (Alemanno et al. 2021, citado por ^{Daroische et al., 2021}). “Isso, paradoxalmente, implica que os pacientes que lucraram com a assistência respiratória mais agressiva tiveram funções cognitivas mais preservadas” (^{Daroische et al., 2021, p. 7}, tradução nossa).

Para ^{Aiello et al. (2021)}, em relação ao uso de oxigenoterapia, os pacientes demonstraram estar em risco de declínio cognitivo, no entanto, também não houve associação com a ventilação mecânica. Variáveis como menor idade e número pequeno de pacientes com suporte de O2 não permitem tirar conclusões sobre a associação entre oxigenoterapia e comprometimentos cognitivos.

^{Aiello et al. (2021)} não encontrou associação significativa entre os escores dos testes BMT e MoCA (subtestes memória e atenção) e a duração da doença, admissão na UTI ou tratamento com esteroides.

^{Crivelli et al. (2021)} também não identificou fatores de risco clínicos comuns como preditores de comprometimento cognitivo pós-COVID-19. Porém, constatou-se mudança significativa na funcionalidade pós-infecção por SARS-CoV-2 de acordo com a gravidade da doença (p=0,011) (^{Crivelli et al., 2021}). Dessa forma, os impactos do comprometimento cognitivo são maiores quando a doença é mais grave, mas o estudo não foi capaz de identificar a gravidade como preditor a partir da avaliação neuropsicológica aplicada. Além disso, a ansiedade autorrelatada foi o único fator preditivo de comprometimento cognitivo (^{Crivelli et al., 2021}).

Por último, ^{Martínez-Triana et al. (2020)} encontrou como preditores de menor desempenho cognitivo menores níveis de escolaridade, capacidade vital forçada expiratória e desempenho no teste de caminhada de 6 minutos.

Limitações e pontos fortes dos estudos

A problemática dos resultados de ^{Crivelli et al. (2021)} é que a distribuição conforme níveis de gravidade da doença é desigual e o tamanho da amostra é pequeno, este por sua vez, foi um problema de todos os estudos incluídos nesta revisão integrativa.

^{Daroische et al. (2021)} pesquisou em somente um banco de dados (Ovid Medline), no entanto, todos os estudos incluídos basearam-se em dados objetivos oriundos de avaliação neuropsicológica.

^{Crivelli et al. (2021)} menciona que a principal limitação é que a amostra é composta principalmente por casos leves a moderados da doença e somente dois casos necessitaram de oxigenoterapia. Além disso, não ficou claro quais critérios foram utilizados para classificar o nível de gravidade da doença e, também, foi utilizado o MEEM para avaliação cognitiva global, teste menos sensível que o MoCA (^{Aiello et al., 2022}).

Uma das limitações do estudo de ^{Aiello et al. (2021)} é que foi necessário excluir pacientes para evitar vieses devido não terem completado a avaliação neuropsicológica, resultado em uma subamostra de 29 pacientes pareados com grupo controle. Como pontos fortes, pontua-se que os autores construíram um modelo de risco para diagnóstico de comprometimento cognitivo.

Por fim, uma limitação do estudo de ^{Martínez-Triana et al. (2020)} é que outras variáveis que podem ser preditoras de menor desempenho cognitivo não foram avaliadas, como por exemplo variáveis psicológicas, comorbidades, gravidade da doença e impactos na funcionalidade. O mesmo pode ser dito dos demais estudos que podem ter deixado de coletar e analisar outros tipos de variáveis preditoras.

Ressalta-se que os estudos utilizam diferentes desenhos metodológicos, objetivos de pesquisa e instrumentos de coleta de dados escolhidos. Apesar de enfocar pacientes pós-COVID-19, as amostras derivam de diferentes contextos (ambulatorial, internação, UTI, profissionais da saúde, adultos, idosos), níveis de gravidade da doença (leve, moderada, grave), em diferentes fases após a infecção (precoce ou tardia), número reduzido de pacientes e de diferentes níveis educacionais e distintas culturas (europeus e latino-americanos).

A utilização de diferentes instrumentos de coleta de dados pode explicar a enorme variação de estimativas. Outra questão diz respeito aos critérios para definir declínio cognitivo: enquanto ^{Mattioli et al. (2021)} e ^{Martínez-Triana et al. (2020)} utilizaram as pontuações de corte padronizadas pelos testes de cognição global, ^{Crivelli et al. (2021)} definiu um escore Z de -1,5 ou menos em pelo menos um domínio cognitivo e ^{Aiello et al. (2021)} converteu as medidas cognitivas em escores equivalentes.